保護(hù)專利藥 HIV用藥TAF上市時間受爭議

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專利藥物的保護(hù)尤為重要，一個重磅炸彈藥物專利藥為制藥公司帶來的利潤不可估量，但是專利保護(hù)下的高藥價也讓制藥公司近年遭受的指責(zé)越來越多，美國議會甚至專門召開聽證會就美國藥品支出增長12%這一情況展開調(diào)查。

Gilead之所以能成長為全球生物制藥巨頭也正是因為成功開發(fā)了30000萬美元/年的抗艾滋病藥物替諾福韋酯，并陸續(xù)推出5種含有這種成分的艾滋病新藥。迄今為止，全球服用過替諾福韋的患者大約為900萬人，美國大約有62.7萬人，其中80%是HIV感染患者。

在替諾福韋艾拉酚胺（TAF）上市之前，華爾街分析師曾預(yù)測Gilead的艾滋病業(yè)務(wù)收入將在2018年替諾福韋專利保護(hù)到期后開始下滑，但是含有TAF的3種艾滋病新藥上市讓分析師再次調(diào)高了對Gilead的收入預(yù)期。

TAF上市時間的爭議

替諾福韋在上世紀(jì)80年代被歐洲的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時還是小型生物科技公司的Gilead買下了替諾福韋的開發(fā)權(quán)利并在之后發(fā)現(xiàn)其具有抗HIV病毒的作用。不過替諾福韋最初是作為靜脈注射用藥開發(fā)，并沒有顯示出明顯的市場潛力，直到GSK的科學(xué)家將其開發(fā)成口服劑型并在2001年10月以Viread的商品名獲得了FDA的批準(zhǔn)。

Viread的上市距離首個有效的抗HIV-1感染藥物齊多夫定面世已有10多年的時間，艾滋病已經(jīng)不再是聞之色變的致死性疾病，但患者通常需要每天服用大把的藥物。Gilead之后基于替諾福韋先后推出了多種每日1次口服的多合一復(fù)合片劑（Truvada，Atripla，Stribild，Complera），逐步統(tǒng)治了HIV藥物市場。到2009年，Gilead的市值超過了另一制藥巨頭禮來，其70億美元銷售收入中80%都來自于包括替諾福韋在內(nèi)的艾滋病藥物。

實際上，Gilead的科學(xué)家一直在對替諾福韋進(jìn)行優(yōu)化，甚至在Viread上市的前夕還在研究如何降低其毒性。他們最終發(fā)現(xiàn)了替諾福韋的前藥——替諾福韋艾拉酚胺（TAF）。TAF的細(xì)胞滲透能力更強，因此可以在更小劑量下發(fā)揮與替諾福韋同等的藥效。根據(jù)2001年發(fā)表的一項動物研究結(jié)果，Gilead的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)TAF的抗HIV活性是替諾福韋的1000倍以上，提示TAF在毒性方面具有更大的優(yōu)勢。

Gilead隨后在洛杉磯、紐約、費城等地招募了30例HIV感染患者，開展了一項早期臨床研究，最終發(fā)現(xiàn)TAF在極低劑量下便具有強勁的抗病毒效力。

盡管獲得了上述積極結(jié)果，Gilead公司還是在2004年突然宣布中止TAF的研究項目，理由是“內(nèi)部業(yè)務(wù)評估的結(jié)果”，認(rèn)為TAF相比已經(jīng)獲得市場成功的Viread并不會有太大的優(yōu)勢。但顯而易見，Gilead在6年以后改變了當(dāng)初的看法。

2010年，Gilead執(zhí)行副總裁KevinYoung在一個投資人會議上宣布發(fā)現(xiàn)了一個有趣的新分子實體，其實并不新，正是TAF。自此以后，Gilead開始公開大力宣傳TAF之前的研究結(jié)果。

在2011年的醫(yī)學(xué)會議上，Gilead公開了2003年在斯坦福以及紐約和芝加哥的診所開展的研究結(jié)果，顯示TAF在劑量僅有Viread六分之一的情況下有更好的效果。2002年在洛杉磯患者中開展的研究則在2014年正式發(fā)表。TAF如今已經(jīng)作為Genvoya的成分之一在2015年11月5日獲得了FDA的批準(zhǔn)。

治療行動小組（一個致力于消滅艾滋病毒以及幫助實現(xiàn)美國國民HIV-1感染防治戰(zhàn)略目標(biāo)的決策小組）的TimHorn也為此替艾滋病患者打抱不平稱：“Gilead原本可以讓HIV患者提前近10年免受替諾福韋的腎臟和骨骼毒性，但是Gilead在Viread接近專利到期時才重新啟動TAF的研究，這絕不是因為Gilead研發(fā)資源有限，而是因為Gilead想獲得更長時間的市場獨占”。

Gilead的策略不僅使Viread在2018年專利保護(hù)到期前多賣了數(shù)十億美元，還使自身在全球艾滋病市場的統(tǒng)治地位延長了數(shù)年，極大地取悅了投資人，但也由此招致了患者及護(hù)理人員的譴責(zé)，甚至是法律訴訟，指控Gilead為了攫取更多利潤而故意推遲安全性更高的新藥的上市時間。

保護(hù)專利藥 HIV用藥TAF上市時間受爭議

替諾福韋遭遇安全警告

替諾福韋雖然相比之前上市的艾滋病藥物發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險更低，但Gilead的早期動物研究顯示替諾福韋會帶來腎臟和骨骼損傷。因此2001年FDA批準(zhǔn)替諾福韋上市時便要求Gilead開展上市后研究，進(jìn)一步評估其腎臟和骨骼毒性。

上市2年后，Gilead收到多起患者發(fā)生腎衰以及標(biāo)簽所示的其他腎臟疾病的報告。替諾福韋的藥品標(biāo)簽中同時還警示其相比其他艾滋病藥物有更高的骨質(zhì)流失的風(fēng)險。

FDA曾兩次警告Gilead，稱其銷售代表違法向醫(yī)生和患者傳遞帶有誤導(dǎo)性的錯誤信息，沒有真實反映替諾福韋藥品標(biāo)簽上的不良反應(yīng)等安全性信息。

FDA在2002年的警告信中指出：“在2001年12月舉辦的一個醫(yī)學(xué)會議上，Gilead展位上的一名銷售代表曾向參會人員宣傳稱替諾福韋沒有任何毒性，是絕對安全的。另一名Gilead銷售代表則將Viread描述成“神奇的藥物”。

在2003年7月的警告信中，F(xiàn)DA極罕見地要求Gilead重新培訓(xùn)其銷售人員，稱Gilead的銷售代表不斷傳遞錯誤信息已經(jīng)對公共衛(wèi)生安全造成了嚴(yán)重危害。

有關(guān)腎臟衰竭和其他腎臟問題的嚴(yán)重不良事件報告也讓EMA提高了警惕，自2006年起，EMA要求Gilead提醒醫(yī)生監(jiān)測服用替諾福韋患者的腎功能水平。

根據(jù)2012年發(fā)表的一項大型研究的結(jié)果，舊金山加州大學(xué)的醫(yī)生分析了退伍軍人事務(wù)部超過10000例HIV感染患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)服用替諾福韋患者的慢性腎病風(fēng)險每年會增加33%。作為回應(yīng)，Gilead高層告訴華爾街日報稱“這項研究夸大了部分風(fēng)險”。

舊金山加州大學(xué)的MichaelShlipak醫(yī)生表示：“Gilead非常不情愿承認(rèn)替諾福韋具有腎毒性。但年輕的HIV患者很多，他們在40歲左右時的生活質(zhì)量就跟其他60歲的人一樣。骨骼損害對青少年危害巨大，因為他們的骨骼還在發(fā)育中”。

Gilead遭受指控，被稱利欲熏心

今年年初，總部位于洛杉磯的AIDS醫(yī)療保健基金會（主要運營專門針對艾滋病患者的診所和藥房）起訴Gilead，稱其故意推遲開發(fā)低毒版本的替諾福韋以達(dá)到操縱專利保護(hù)期的目的，并人為地使艾滋病藥物價格維持在高位運行。該基金會負(fù)責(zé)為全球60萬艾滋病患者采購提供替諾福韋類藥物，它把Gilead的做法描述為“精心計算的反競爭行為”，讓仿制藥遠(yuǎn)離市場。因此要求法庭判決Gilead的HIV新藥專利無效。

Genvoya（恩曲他濱/cobicistat/埃替拉韋/替諾福韋艾拉酚胺）中的化合物受到多重專利保護(hù)，最后一項專利的保護(hù)期甚至持續(xù)到2032年，屆時距離替諾福韋被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)超過40年。艾滋病患者美國艾滋病解放動力聯(lián)盟（ACTUP）活動家JamesKrellenstein認(rèn)為：“Gilead純粹是受利益驅(qū)動才延遲開發(fā)毒性更低的TAF，這是令人震驚的不道德的行為”。

Gilead的代表律師則直接否認(rèn)該訴訟案的指控，稱Gilead并不承擔(dān)在某個特定時間點研究、開發(fā)、申請或上市某個新藥的責(zé)任。

Gilead首席科學(xué)官NorbertBischofberger則回應(yīng)稱：“Gilead在2004年決定中止TAF的研究開發(fā)與Viread的專利保護(hù)期問題毫無關(guān)系，現(xiàn)在回過頭來說TAF更安全并指責(zé)Gilead沒有更早上市TAF是把事情過分簡單化了。Gilead當(dāng)時之所以停止TAF開發(fā)項目是因為需要在整合酶抑制劑開發(fā)項目上投入更多資金。因為服用Viread的老年HIV-1感染患者更容易發(fā)生腎臟和骨骼事件后，Gilead在看到這一醫(yī)療需求后才重新啟動TAF的開發(fā)工作”。

在被醫(yī)生告知其骨密度疏松程度已經(jīng)像85歲的老婦人之前，SeanStrub一直在服用Gilead的抗病毒藥物Viread（替諾福韋酯）

藥企是否應(yīng)該及時公開研究結(jié)果？

醫(yī)學(xué)研究人員對“臨床研究結(jié)果是否應(yīng)該及時公布”這一問題爭執(zhí)已久，事實上，美國聯(lián)邦法律自2007開始便要求臨床研究結(jié)果應(yīng)該在研究完成后的12個月之內(nèi)向公眾披露。在被問到為何沒有更早披露TAF相關(guān)研究結(jié)果時，時任CEOBischofberger先生表示Gilead當(dāng)時對發(fā)表這些結(jié)果并不感興趣，因為他們正把精力投入到了其他艾滋病藥物研究項目中。

紐約Aaron Diamond艾滋病研究中心的Martin Markowitz醫(yī)生當(dāng)時負(fù)責(zé)替Gilead招募早期臨床研究的患者，他回憶稱并未跟Gilead高層討論過何時發(fā)表相關(guān)研究結(jié)果的問題。他補充到：“當(dāng)時的艾滋病研究人員都把主要精力放在了發(fā)現(xiàn)新的抗艾藥物上，TAF的潛在優(yōu)勢并沒有引起過多注意”。

不過到了今天，Gilead的銷售代表恐怕再也不會忘記提醒醫(yī)生Viread的毒性問題，而且會勸說醫(yī)生處方Genvoya以及另外兩種剛剛獲批的艾滋病新藥Odefsey和Descovy。而且作為證據(jù)，銷售代表還會強調(diào)在頭對頭研究中Viread的腎臟和骨骼損害風(fēng)險更高。

來源：中國制藥網(wǎng)

編輯：IPRdaily王夢婷