不用再談“艾”色變了！

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來源：IP創(chuàng)新贏（ID：IP2win）

作者：曹寅秋  審協(xié)北京中心醫(yī)藥部

原標(biāo)題：不用再談“艾”色變了！【IP創(chuàng)新贏】

基因編輯嬰兒誕生事件還在持續(xù)發(fā)酵，而產(chǎn)生這次基因編輯的“理由”——艾滋病——也再次引發(fā)廣泛關(guān)注。

在大眾的印象中，艾滋病一直是一種“會(huì)傳染”、“治不好”的“絕癥”。的確，從發(fā)現(xiàn)人類患有艾滋病至今的不足40年時(shí)間內(nèi)，艾滋病感染蔓延十分迅速，且一度缺少有效治療藥物，并發(fā)癥眾多、致死率高，一度引發(fā)公眾，達(dá)到談“艾”色變的程度。

時(shí)至今日，艾滋病感染和發(fā)病形式也相當(dāng)嚴(yán)峻，據(jù)中國疾控中心統(tǒng)計(jì)，截止至2016年底，我國已報(bào)告超過66萬例存活艾滋病病患/HIV感染者，每年新增約1.2萬例，全國人群總感染率約為0.06%，也就說每1萬人，就有6人“染艾”（患病或感染HIV病毒）。

實(shí)際上，經(jīng)過科研人員、醫(yī)務(wù)工作者的不輟努力，針對(duì)HIV病毒的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療已在臨床上廣泛應(yīng)用，雖然目前尚不能達(dá)到治愈的效果，但經(jīng)過抗病毒藥物治療、重建免疫功能的艾滋病患者的病死率與普通慢性疾病的病死率相近。

換言之，艾滋病不再是無藥可醫(yī)的“絕癥”，HIV感染者在早發(fā)現(xiàn)、堅(jiān)持監(jiān)測和治療的前提下，可以擁有相當(dāng)長得存活時(shí)間和高質(zhì)量的生活。

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療是艾滋病治療的唯一途徑。在我國，確診艾滋病的患者能夠免費(fèi)領(lǐng)取到治療藥物，這也是國家為艾滋病這一重大公共健康威脅作出的重要努力之一。不過，免費(fèi)發(fā)放的藥物只承擔(dān)托底保障作用，多為早期抗逆轉(zhuǎn)錄藥物，不僅具有明顯的毒副作用，并且容易產(chǎn)生耐藥性。

其實(shí)國外制藥公司一直在推出新型抗艾藥物，新型藥物具有更低的副作用和耐藥性，但它們往往價(jià)格昂貴，公共財(cái)政無法承擔(dān)，需由病人自費(fèi)購買。

令人鼓舞的是，2017年，第十九屆中國專利金獎(jiǎng)發(fā)布，一項(xiàng)獲金獎(jiǎng)專利ZL200710137548.0 讓我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)抗艾滋病藥物嶄露頭角。

該專利中記載的核心化合物阿茲夫定（FNC）被確認(rèn)具有顯著的體外抗HIV病毒作用，已經(jīng)通過CFDA（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局）一類新藥審評(píng)，并已完成了5項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，有望成為我國屈指可數(shù)的自主研發(fā)抗艾滋病新藥。

小贏在這里科普下：在我國，新藥需經(jīng)過I、II、III、VI期臨床試驗(yàn)，I期臨床試驗(yàn)為初步藥理學(xué)、人體安全學(xué)試驗(yàn)，II期、III期分別為治療作用初步評(píng)價(jià)以及確證階段，IV期為新藥上市后研究廣泛性應(yīng)用和不良反應(yīng)的階段。抗病毒新化合物經(jīng)I~III期臨床試驗(yàn)后的淘汰率高達(dá)70%以上，能應(yīng)用于臨床治療、有明確抗HIV病毒作用的藥物奇缺。

HIV之所以難以清除、并往往有較長的潛伏期，是因?yàn)镠IV進(jìn)入細(xì)胞后能通過逆轉(zhuǎn)錄酶等復(fù)制出互補(bǔ)DNA鏈，嵌入到細(xì)胞染色體中，達(dá)到了病毒遺傳物質(zhì)與人的遺傳物質(zhì)相似兼容的效果，這就如同一個(gè)惡棍復(fù)制了別人家的鑰匙，潛伏屋內(nèi)暗中行兇，真是狡猾又可惡！

HIV病毒

抗HIV藥物主要包括核苷類藥物，它是以藥物模擬核苷的結(jié)構(gòu)，但又去掉轉(zhuǎn)錄所需的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，藥物分子借此“欺騙”病毒的酶與自己結(jié)合，又因?yàn)槿笔У慕Y(jié)構(gòu)而使得轉(zhuǎn)錄終止，從而阻止病毒DNA復(fù)制，保護(hù)正常細(xì)胞免受侵害。是不是很像正義方的臥底？

不過，核苷類藥物雖然是公認(rèn)的抗病毒有效結(jié)構(gòu)之一，但大部分都會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)，并且病毒也不會(huì)坐以待斃，而是不斷變異并導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生。因此，科研人員還在持續(xù)努力研發(fā)新的核苷類藥物，只是要從數(shù)以萬計(jì)的核苷類化合物中找到高效、低毒的潛在藥物，無異于大海撈針，高額研發(fā)經(jīng)費(fèi)和漫長的研究周期也就不足為奇了。

了解了抗艾滋病藥物研發(fā)的困難所在，就讓人不由得好奇阿茲夫定是怎樣誕生的了。

ZL200710137548.0的申請人、原專利權(quán)人為鄭州大學(xué)與河南省分析測試研究中心，第一發(fā)明人、科研團(tuán)隊(duì)核心人物是時(shí)任鄭州大學(xué)副校長（現(xiàn)任河南師范大學(xué)校長）、河南省分析測試研究中心主任的?？?biāo)教授。

常俊標(biāo)教授

常教授一直致力于國產(chǎn)原研藥物的研究，因?yàn)橛懈杏谖覈灾骺拱滩∷幬锏呢毞?，?000年左右?guī)ьI(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)開始了抗艾滋病毒候選藥物的研究，并將目光集中在了核苷類藥物上。十余年的潛心研究，科研團(tuán)隊(duì)合成并篩選出一系列核苷結(jié)構(gòu)，先后提交申請專利、發(fā)表論文數(shù)十篇。

從公開的專利文件中，不難梳理出常教授團(tuán)隊(duì)技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)：早期成果偏重于核苷類化合物的合成，例如ZL200310110217.X等專利中均記載多種核苷類似物的結(jié)構(gòu)和制備方法。

自2006年起，專利文件開始出現(xiàn)確認(rèn)具備抗HIV、HBV（乙型肝炎病毒）等活性的核苷類似物，這意味著科研團(tuán)隊(duì)終于從合成的大量化合物中篩選出了有活性的物質(zhì)，例如：ZL200610160030.4中就記載了3種體外有效抗HIV的核苷酸化合物，獲獎(jiǎng)專利也出現(xiàn)在這一時(shí)期，其中記載了9種對(duì)于HIV病毒強(qiáng)抑制作用的核苷類似物，其中最具代表性的、效果顯著的就是阿茲夫定。

化學(xué)藥物常見研發(fā)模式：化學(xué)合成－藥理實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

目前，阿茲夫定化合物及制藥用途不僅在中國獲得專利權(quán)，通過專利合作條約（PCT）遞交的國際申請?jiān)诿绹蜌W洲也均被授予專利權(quán)。

說了這么久，

阿茲夫定的抗HIV效果到底如何呢？

按國際通行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)證明：阿茲夫定對(duì)于兩種變異HIV病毒株的抑制效果，分別為現(xiàn)有藥物拉米夫定的49、102倍。對(duì)于拉米夫定高度耐藥的HIV病毒株（相較于普通HIV病毒，藥物敏感度下降約250倍），阿茲夫定同樣顯示出良好效果，強(qiáng)于拉米夫定2000倍。

艾滋病抗病毒治療通常采用“雞尾酒療法”，即三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用，以達(dá)到高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒效果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿茲夫定分別與常見的6種抗HIV藥物聯(lián)合使用，均得到了1＋1>2的協(xié)同作用效果。此外，臨床安全性試驗(yàn)證明阿茲夫定毒副作用小，安全性高。換言之，阿茲夫定能夠以更小的用量達(dá)到比現(xiàn)有藥物更好的治療效果和更低的副作用。

國外研制一項(xiàng)新藥通常要花費(fèi)上億美元的研究經(jīng)費(fèi)。據(jù)?？?biāo)教授介紹，阿茲夫定的前期科研經(jīng)費(fèi)基本都來源于項(xiàng)目支持，總花費(fèi)約2000多萬元，由于研制成本相對(duì)較低，阿茲夫定如能通過III期臨床試驗(yàn)并最終上市，可以預(yù)見將會(huì)使得艾滋病治療費(fèi)用大幅度降低。如此“物美價(jià)廉”的藥物，實(shí)在令人拭目以待。

介紹完阿茲夫定的研發(fā)過程和藥理效果。小贏還發(fā)現(xiàn)了這個(gè)金獎(jiǎng)專利的另一大“隱藏”亮點(diǎn)：該專利已經(jīng)迅速完成了從高校、科研院所向企業(yè)的轉(zhuǎn)化。

由于獲獎(jiǎng)專利的巨大商業(yè)潛力，在其甫一出現(xiàn)就迅速得到了關(guān)注。在其授權(quán)后不就，也就是2011年12月，該專利以4000萬元價(jià)格被鄭州大學(xué)和河南省分析測試研究中心（即兩位原申請人）轉(zhuǎn)讓給了北京興宇中科有限公司。當(dāng)年的這次轉(zhuǎn)讓，也創(chuàng)下了鄭州大學(xué)單項(xiàng)成果轉(zhuǎn)讓費(fèi)的最高紀(jì)錄。該專利目前的專利權(quán)人河南真實(shí)科技生物技術(shù)有限公司由北京興宇中科公司注資成立，并在河南平頂山市建廠投產(chǎn)。

阿茲夫定（又名FNC）專利轉(zhuǎn)讓簽字儀式

相較于制藥企業(yè)，我國高校的新藥研發(fā)一直處于專利擁有量大、授權(quán)量高、但轉(zhuǎn)化率卻較低或轉(zhuǎn)化時(shí)間漫長的尷尬境地。這項(xiàng)專利技術(shù)的轉(zhuǎn)讓，無疑為高校、科研院所的科技轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化起到了帶頭示范作用。特別是對(duì)于藥物專利而言，能被早一日產(chǎn)業(yè)化實(shí)施、早一日問市，就有可能意味著挽救更多人的生命。

這時(shí)，一定會(huì)有人問：為什么這么好的藥物專利轉(zhuǎn)讓費(fèi)僅有4000萬？要知道前一陣子重慶復(fù)創(chuàng)公司抗糖尿病、抗腫瘤兩項(xiàng)藥物專利售出32億天價(jià)，復(fù)旦大學(xué)腫瘤免疫治療藥物以6500萬美元（約合4億人民幣）有償許可美國制藥公司。4000萬是不是賣便宜了？

首先獲獎(jiǎng)專利的轉(zhuǎn)讓時(shí)間更早是在2011年，重慶復(fù)創(chuàng)、上海復(fù)旦大學(xué)的轉(zhuǎn)讓分別是2013和2016年。更重要的是，后兩者的受讓方都是國外制藥企業(yè)。根據(jù)公開數(shù)據(jù)，重慶復(fù)創(chuàng)公司同一抗糖尿病藥物在國內(nèi)的專利轉(zhuǎn)讓費(fèi)用則是2500萬元。

鄭州大學(xué)的科技成果轉(zhuǎn)化成功，僅僅是河南省高校的一個(gè)縮影。根據(jù)小贏統(tǒng)計(jì)，2010-2012年間，河南省高校的專利授權(quán)量和專利轉(zhuǎn)讓量都逐年升高。

河南高校2010-2012年專利授權(quán)與出讓情況

優(yōu)異的成績，除了來自于專利自身的高含金量，還要制度的創(chuàng)新和對(duì)科研人員積極性的調(diào)動(dòng)。小贏瀏覽了鄭州大學(xué)相關(guān)政策、規(guī)定和新聞報(bào)道，簡單歸納了這么幾點(diǎn)：

（一）專利觀念心中記：推廣普及知識(shí)產(chǎn)權(quán)觀念，“先申請專利，再發(fā)表論文”已成為鄭州大學(xué)教研人員的自覺行動(dòng)，促使發(fā)明專利申請量、授權(quán)量不斷攀升。

（二）政策激勵(lì)有干勁：鼓勵(lì)科技成果轉(zhuǎn)化，學(xué)校規(guī)定轉(zhuǎn)讓凈收益的70%歸成果完成人所有，以技術(shù)入股形式轉(zhuǎn)化的，股權(quán)70-80％歸成果完成人所有。

（三）疏通渠道促合作：學(xué)校成立產(chǎn)業(yè)開發(fā)與科技合作院，專門負(fù)責(zé)創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化、產(chǎn)學(xué)研合作，發(fā)布學(xué)?？蒲谐晒托袠I(yè)技術(shù)需求，提供雙向合作平臺(tái)。

（四）質(zhì)量取勝是真諦：在政策和利益雙向鼓勵(lì)下，校申專利逐漸由“重?cái)?shù)量”向“重質(zhì)量”、由“重申請”向“重轉(zhuǎn)化”轉(zhuǎn)變，有效專利占比上升。

當(dāng)然，阿茲夫定最終能否成為真正的艾滋病治療藥物、造?；颊撸€必須通過II、III期臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)才能作出結(jié)論，但專利成果轉(zhuǎn)化的順暢途徑無疑加快了潛力化合物向市場挺進(jìn)的速度。面對(duì)艾滋病的威脅，我們已經(jīng)步入新的時(shí)代，并在不遠(yuǎn)的將來有望手握新的重磅藥物。

小贏有話說：

為配合世界艾滋病日宣傳，有必要在這里再科普一下相關(guān)小知識(shí)：

    感染艾滋病不等同于吸毒、濫交，有很大一部分患者是通過血液制品、母嬰傳播、職業(yè)暴露以及正常的性接觸感染HIV病毒。

    有效降低感染風(fēng)險(xiǎn)的舉措：提高防范意識(shí)，安全進(jìn)行性行為（例如使用安全套），保證血液制品經(jīng)過HIV檢測，避免注射器和針頭共用。

    如果擔(dān)心受到感染，建議盡快前往疾控中心進(jìn)行相關(guān)檢測。高危行為2-72小時(shí)內(nèi)服用阻斷藥物，有可能避免病毒感染。

來源：IP創(chuàng)新贏（ID：IP2win）

作者：曹寅秋  審協(xié)北京中心醫(yī)藥部

編輯：IPRdaily趙珍          校對(duì)：IPRdaily縱橫君

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