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原標題：聊城假藥案及其背后的專利攻防戰(zhàn)
于藥企而言，專利既是進攻之矛，亦是防御之盾。相信隨著國內(nèi)藥企對自主創(chuàng)新研發(fā)的逐步重視，對藥物基礎和外圍專利的精準布局，其必然會向著更合理、更良性的趨勢發(fā)展，而發(fā)展的成果最終將惠及廣大患者。
一、假藥案回溯
2019年2月，“聊城假藥案”事件又一次牽動了公眾的神經(jīng)，引起了公眾的熱議?；颊咴卺t(yī)生的推薦下從第三者手中買了抗癌藥卡博替尼，服用后出現(xiàn)嘔吐、厭食等副作用。經(jīng)食藥監(jiān)部門鑒定，鑒定結(jié)果顯示該藥物為假藥。經(jīng)后續(xù)調(diào)查結(jié)果顯示，醫(yī)生推薦卡博替尼是出于好心，目的是為了延續(xù)患者生存時間，并未從中獲利，與藥品銷售人員也不存在利益關聯(lián)，沒有證據(jù)證明王某禹死亡與該藥有直接關系。
二、“假藥案”事件影響
事件持續(xù)發(fā)酵后，造成了以下幾個影響：相關自媒體紛紛被禁言；醫(yī)生群體陷入恐慌，導致更加審慎地推薦藥物；患者群體陷入擔憂，恐無法再使用廉價藥物。
最終，官方對該案做了結(jié)論：醫(yī)生陳某其行為雖屬違法，但尚不構(gòu)成犯罪，公安部門依法對陳某作出終止偵查的決定。涉案代購人員被另案調(diào)查。
三、“假藥論處”的依據(jù)
聊城假藥案雖已蓋棺定論，但是對該事件中有關“按假藥論處”的討論卻遠未結(jié)束，電影《我不是藥神》中患者老奶奶質(zhì)問辦案警察的“那藥假不假，我們能不知道嗎”也言猶在耳。
筆者就“按假藥論處”在《藥品管理法》中找到了依據(jù)：
第四十八條第三款第二項規(guī)定：有下列情形之一的藥品，按假藥論處:
依照本法必須批準而未經(jīng)批準生產(chǎn)、進口，或者依照本法必須檢驗而未經(jīng)檢驗即銷售的。
為何將未經(jīng)批準生產(chǎn)、進口的藥按假藥論處？
主流觀點認為：藥品種類繁多，個人、醫(yī)院或者經(jīng)銷商基本上均不具備檢驗藥品真假的能力，藥品真假只能從購買渠道上粗略判斷。而從國外代購的藥品，根本無法判斷是真有藥效的“真藥”還是沒有藥效的“假藥”。
顯然，藥品監(jiān)管中“按假藥論處”是利大于弊的，但是越來越多的“陸勇案”、“聊城假藥案”讓我們接觸到這樣一部分患者群體，他們沒有能力持續(xù)負擔高昂的進口藥，或沒有機會用上最新特效藥，只能通過自己購買廉價仿制藥維系生命。如何盡量滿足該部分患者的需求，是一個需要多方共同努力才能解決的問題。
四、如何避免“聊城假藥案”的重演？
目前，最高人民法院、最高人民檢察院對上述情形進行了司法解釋：銷售少量未經(jīng)批準進口的國外、境外藥品，沒有造成他人傷害后果或者延誤診治，情節(jié)顯著輕微危害不大的，不認為是犯罪。司法解釋給患者吃了一顆定心丸，至少購買和使用國內(nèi)未批準的國外廉價藥尚存在緩沖余地。
2019年8月26日，新版的《藥品管理法》正式審議通過，對其中關于“假藥”、“劣藥”的界定也更加明確，根據(jù)新修訂《藥品管理法》，未經(jīng)批準進口少量境外已合法上市的藥品，不再按“假藥”論處；對未經(jīng)批準進口少量境外已合法上市的藥品，情節(jié)較輕的，可以減輕處罰；沒有造成人身傷害后果或者延誤治療的，可以免于處罰。
藥品監(jiān)督管理部門則一方面建立了原研藥品集中采購制度，使得原研藥品價格降低、可及性提高；另一方面則擴招藥審中心工作人員,加快藥品審批速度，尤其是老百姓臨床急需用藥的審批速度，部分解決了藥品上市時效性問題。
藥品公司積極進行研發(fā)，并圍繞研發(fā)進行知識產(chǎn)權保護。從專利布局角度看，仿制藥企采取的“fast follow”等策略，正在盡最大努力狙擊原研藥企基礎專利、布局屬于自己的核心或外圍專利，以期打破原研藥廠的技術壟斷，降低藥品價格。
國家知識產(chǎn)權局繼續(xù)加大知識產(chǎn)權保護力度，推動知識產(chǎn)權保護體系建設，通過提升知識產(chǎn)權宏觀管理水平、提升知識產(chǎn)權審查質(zhì)量和效率等方式，助力藥品知識產(chǎn)權保護。
五、聊城假藥背后的主角-卡博替尼
1、卡博替尼簡介
卡博替尼（Cabozantinib）是美國?？巳锇宋魉构荆‥xelixis）研發(fā)的一種小分子多靶點抑制劑。一般的靶向藥也就1-3個靶點，而卡博替尼有9個靶點，可用于多種癌癥的治療，如前列腺癌、骨癌、肺癌、乳腺癌等。卡博替尼的誕生為一些癌癥患者帶來了福音，但是高昂的用藥成本限制了患者的選擇。美國藥物價格網(wǎng)站信息顯示，卡博替尼30片一盒的價格高達20,043.80美元，相當于每片668.12美元。（此價格為本文編輯當天的價格）
美國藥物價格網(wǎng)站上查詢的售價
高昂的藥價，既由于專利的壟斷利潤，也與其研發(fā)過程中的經(jīng)濟和時間成本有關。數(shù)據(jù)顯示，卡博替尼的研發(fā)成本高達19.5億美元，超過了藥物的平均研發(fā)成本。
2、卡博替尼專利布局概述
美國FDA橙皮書中顯示，截至目前與卡博替尼相關的專利共6個。
卡博替尼FDA橙皮書專利列表
US7579473、US8877776分別為卡博替尼化合物專利和鹽型專利，為基礎專利；其它像US10034873、US8497284，是相應的制劑、用途專利，屬于外圍專利。
卡博替尼的多作用靶點使其潛力巨大，在可預見的未來，其必將成為一個新的重磅炸彈藥物。中國醫(yī)藥市場作為全球第二大醫(yī)藥消費市場，向來也是藥企兵家必爭之地。下圖示出了卡博替尼在中國的專利申請趨勢。
卡博替尼的國內(nèi)專利申請趨勢圖
卡博替尼在國內(nèi)的最早申請可追溯到Exelixis 公司申請的CN201080012656.5，該申請涉及卡博替尼的蘋果酸鹽及其晶型，作為基礎專利，其在中國最早被布局也是意料之舉。2010-2013年間的大多數(shù)專利都是由原研公司Exelixis申請的。不過在2012年以后，國內(nèi)企業(yè)也開始意識到卡博替尼的市場潛力，并開始逐步進行專利布局。如正大天晴分別于2012年和2013年提交了關于卡博替尼合成方法（CN201210374723.9）和卡博替尼蘋果酸鹽（CN201310138216.X）的專利。
Exelixis 公司就卡博替尼在中國的專利布局情況示于下表：
Exelixis 公司就卡博替尼在中國的專利布局
Exelixis 公司目前在中國共申請了22篇專利，其中，鹽型專利2篇，晶型專利1篇。另有若干用途、合成方法和制劑專利等。用途專利達到12篇，這與卡博替尼的多作用靶點有關。
Exelixis 公司在卡博替尼的專利布局上存在明顯漏洞，基礎化合物專利US07579473B2在全球有98個同族，但在中國內(nèi)地并無同族。筆者無法揣測Exelixis 公司在中國內(nèi)地不布局卡博替尼化合物專利是基于何種考量，但國內(nèi)藥企敏銳地抓住了Exelixis 公司專利布局上的漏洞，才引發(fā)了后續(xù)“血雨腥風”的專利攻防戰(zhàn)。
3、“血雨腥風”的專利攻防戰(zhàn)——CN201080012656.5
在卡博替尼化合物本身在中國無專利權的情形下，卡博替尼蘋果酸鹽的專利成為了其在中國市場的最大殺手锏，而這也恰恰是國內(nèi)藥企實現(xiàn)卡博替尼仿制藥快速上市的攔路虎。因此，一場專利攻防大戰(zhàn)在所難免，通過下圖我們可以看到卡博替尼蘋果酸鹽在中國的專利申請CN201080012656.5的審查過程。
從上面的審查過程可以看到，自2010年1月15日提交申請，2011年9月15日進入中國國家階段，至今已歷時9年有余，歷經(jīng)2次駁回,2次復審，4份公眾意見。目前該案正處于合議組審查階段，其最終能否授權依舊是未知之數(shù)。但可以預期的是，無論授權與否，該份專利未來的命運依然多舛。
為何卡博替尼蘋果酸鹽（CN201080012656.5）的專利在中國會引起如此大的紛爭，相信看過下面這張表，大家會有更深刻的認識。
卡博替尼藥品注冊與受理情況
通過藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫查詢，可以發(fā)現(xiàn)目前我國正在申報卡博替尼仿制藥的相關藥企共有8家，主要集中于3.1類、1.6類和2.4類。一旦CN201080012656.5、CN201610140984.2等鹽型專利無法被授權，其他外圍專利又被設法繞過，Exelixis 公司在中國關于卡博替尼的專利布局將功虧一簣，卡博替尼仿制藥的上市速度則會大大加快。
為了進一步鞏固自己的市場，國內(nèi)藥企目前除了參與提交公眾意見，其還積極地提交專利申請進行布局，如下表所述。
仿制藥企主動專利布局
申報仿制藥的多家藥企除了積極注冊申報仿制藥，還申請了不同類型的專利，主要集中在卡博替尼的鹽型、晶型、合成方法等方面，像蘇州晶云、正大天晴的卡博替尼蘋果酸鹽專利和卡博替尼的合成方法已經(jīng)得到了授權。這說明部分國內(nèi)藥企已經(jīng)有了良好的專利布局意識。
結(jié)語：
隨著去年“我不是藥神”的熱映以及今年的“聊城假藥案”，非法買賣進口藥被判刑以及高昂的藥價等已經(jīng)引起了公眾的廣泛關注。如何讓患者以可負擔的價格方便地購買到最新特效藥成為一道難題。如何破解這一難題，需要相關政府機構(gòu)、社會企業(yè)等各方面的積極努力，是個復雜的系統(tǒng)工程。值得慶幸的是，新版審議通過的《藥品管理法》關于“假藥”、“劣藥”的界定終于變得更加明確，根據(jù)新修訂《藥品管理法》，未經(jīng)批準進口少量境外已合法上市的藥品，不再按“假藥”論處；對未經(jīng)批準進口少量境外已合法上市的藥品，情節(jié)較輕的，可以減輕處罰；沒有造成人身傷害后果或者延誤治療的，可以免于處罰。這是不斷發(fā)生，并引起輿論熱議的“陸勇案”、“聊城假藥案”等諸多“假藥案”推動法治建設的重要體現(xiàn)，這也讓這些“假藥案”有了超越案件本身的意義，成為留給中國相關藥品領域立法的良性資產(chǎn)。
另外，藥企作為上述系統(tǒng)工程的基礎和關鍵，應當具有敏銳的嗅覺和克敵制勝的武器。這在卡博替尼專利攻防戰(zhàn)中體現(xiàn)的淋漓盡致：由于原研藥企在專利布局上出現(xiàn)了明顯漏洞，導致其錯失了原研化合物在國內(nèi)的專利權；仿制藥企敏銳地抓住了該漏洞，通過提交公眾意見的方式狙擊原研藥企“潛在的殺手锏——蘋果酸鹽專利”的授權，同時用鹽型、晶型、合成工藝、制劑專利層層武裝自己。一攻一守，既讓原研藥企的殺手锏效力成為未知之數(shù)，又為自己構(gòu)筑了相對穩(wěn)固的專利防御池，為仿制藥的快速上市贏得了籌碼。
于藥企而言，專利既是進攻之矛，亦是防御之盾。相信隨著國內(nèi)藥企對自主創(chuàng)新研發(fā)的逐步重視，對藥物基礎和外圍專利的精準布局，其必然會向著更合理、更良性的趨勢發(fā)展，而發(fā)展的成果最終將惠及廣大患者。
來源：知識產(chǎn)權律師
作者：倪健 專利代理師
編輯：IPRdaily王穎 校對：IPRdaily縱橫君
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