淺談藥品專利期限補(bǔ)償制度中化學(xué)藥品的范圍

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作者：賀伊博 北京允天律師事務(wù)所 平大為 綠葉制藥集團(tuán)

原標(biāo)題：淺談藥品專利期限補(bǔ)償制度中化學(xué)藥品的范圍

近期，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局就《專利法實(shí)施細(xì)則修改建議（征求意見(jiàn)稿）》向社會(huì)公眾公開(kāi)征求意見(jiàn)。意見(jiàn)稿中就藥品專利期限補(bǔ)償制度進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定。本文希望基于我國(guó)國(guó)情，結(jié)合美國(guó)、日本、歐洲、韓國(guó)、以色列等主要國(guó)家和地區(qū)的藥品專利期限補(bǔ)償制度針對(duì)化學(xué)藥品范圍的相關(guān)規(guī)定做一總結(jié)和比較，為我國(guó)藥品專利期限補(bǔ)償制度的具體實(shí)踐中如何定義化學(xué)藥品范圍提供參考。

[關(guān)鍵詞]  化學(xué)藥品；專利保護(hù)期；藥品專利期限補(bǔ)償；比較研究

2020年11月27日，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局就《專利法實(shí)施細(xì)則修改建議（征求意見(jiàn)稿）》（下稱意見(jiàn)稿）向社會(huì)公眾公開(kāi)征求意見(jiàn)[1]。意見(jiàn)稿第八十五條第四款規(guī)定“對(duì)在中國(guó)獲得上市許可的化學(xué)藥、生物制品和中藥新藥產(chǎn)品專利、制備方法專利或者醫(yī)藥用途相關(guān)專利，符合藥品專利期限補(bǔ)償條件的，可以給予藥品專利期限補(bǔ)償。前款所稱新藥相關(guān)專利，是指國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)首次批準(zhǔn)上市的新藥活性成分相關(guān)專利。中藥新藥專利包括中藥創(chuàng)新藥相關(guān)專利和增加功能主治的中藥改良型新藥相關(guān)專利?！?br/>

以化學(xué)藥為例，根據(jù)《化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》（下稱注冊(cè)分類(lèi)）的規(guī)定[2]，我國(guó)化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)分為創(chuàng)新藥、改良型新藥、仿制藥、境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品。其中創(chuàng)新藥指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的藥品，其毫無(wú)疑義屬于新藥活性成分。而改良型新藥指在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品，其是否屬于新藥活性成分尚無(wú)定論。本文希望基于我國(guó)國(guó)情，結(jié)合美國(guó)、日本、歐洲、韓國(guó)、以色列等主要國(guó)家和地區(qū)的藥品專利期限補(bǔ)償制度針對(duì)化學(xué)藥品范圍的相關(guān)規(guī)定做一總結(jié)和比較，為我國(guó)藥品專利期限補(bǔ)償制度的具體實(shí)踐中如何定義化學(xué)藥品范圍提供參考。

一、主要國(guó)家和地區(qū)藥品專利期補(bǔ)償制度的相關(guān)規(guī)定

（一）美國(guó)

美國(guó)于1984年頒布了Hatch-Waxman法案，作為平衡創(chuàng)新藥廠（Brand Name Drug）、仿制藥廠和社會(huì)公眾利益之間利益關(guān)系的制度，也在美國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)乃至世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展歷程中具有里程碑意義。該法案主要規(guī)定了五個(gè)方面的內(nèi)容: （1）仿制藥簡(jiǎn)化申請(qǐng)程序，（2）專利鏈接制度，（3）專利保護(hù)期補(bǔ)償制度（Patent Term Extension），（4）Bolar 例外制度，（5）藥品市場(chǎng)獨(dú)占期制度。Hatch-Waxman法案后，美國(guó)政府陸續(xù)頒布了《仿制藥實(shí)施法案》（Generic Drug Enforcement Act，GDEA）和《更容易獲得可支付藥品法案》（Greater Access to Affordable Pharmaceutical Act，GAAPA）等五部法案，從而對(duì)Hatch-Waxman 法案的缺陷進(jìn)行彌補(bǔ)和完善。經(jīng)過(guò)多年的演變，如今形成了美國(guó)專利法35 U.S.C. 156條規(guī)定的保護(hù)期限延長(zhǎng)制度。

35 U.S.C. 156條(f)規(guī)定，藥品一詞是指以下藥物的活性成分：（1）藥品，包括：（A）新藥、抗生素藥或人類(lèi)生物制品（如《聯(lián)邦食品，藥物和化妝品法》和《公共衛(wèi)生服務(wù)法》中所用的術(shù)語(yǔ)）（藥品包括任何活性成分的鹽或酯，作為單一實(shí)體或與另一種活性成分組合使用），（B）不是主要使用重組DNA，重組RNA，雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)的新的動(dòng)物藥或獸用生物產(chǎn)品（如《聯(lián)邦食品，藥物和化妝品法》和《病毒-血清毒素法》所用）或其他涉及特定地點(diǎn)的基因操作技術(shù)的過(guò)程；或 （2）受《聯(lián)邦食品，藥品和化妝品法案》管制的任何醫(yī)療器械，食品添加劑或色素添加劑[3]。

如果在先游離酸/堿形式的活性成分已獲批上市，后續(xù)該活性成分的藥用鹽/酯是否能落入化學(xué)藥品的范圍，美國(guó)專利商標(biāo)局（USPTO）和法院之間往往持有不同的觀點(diǎn)。1990年的Glaxo Operations Uk Ltd. v. Quigg案中，已有獲批藥品的活性成分為頭孢呋辛游離酸，新獲批的藥品活性成分為頭孢呋辛酯，法院判決認(rèn)為由于頭孢呋辛酯從未被批準(zhǔn)作為藥物的“活性成分”，并批準(zhǔn)延長(zhǎng)頭孢呋辛酯的專利保護(hù)期。同樣地，2010年的Photocure v. Kappos案，USPTO駁回了Photocure公司提出的Metvixia?活性成分氨基乙酰丙酸甲酯鹽酸鹽（MAL鹽酸鹽）相關(guān)專利US6,034,267的PTE請(qǐng)求。USPTO的理由是：氨基乙酰丙酸甲酯鹽酸鹽是之前已獲批活性成分氨基乙酰丙酸鹽酸鹽（ALA鹽酸鹽）的酯，而氨基乙酰丙酸甲酯鹽酸鹽的潛在活性分子是氨基乙酰丙酸鹽酸鹽。由于含有ALA鹽酸鹽的藥品先前已獲得FDA的批準(zhǔn)，因此不滿足35 U.S.C. 156(a)(5)(A)的規(guī)定。但是，聯(lián)邦巡回上訴法院認(rèn)為：Metvixia?（即MAL鹽酸鹽）用于光化學(xué)療法或光動(dòng)力療法中，以治療光化性角化病，這種光化性角化病是皮膚上癌變前的生長(zhǎng)。MAL鹽酸鹽是一種新型化合物，其與已知的化合物ALA鹽酸鹽相比具有更高的治療性能，因此US6,034,267專利獲得了授權(quán)。而且US6,034,267專利說(shuō)明書(shū)討論并舉例說(shuō)明了MAL鹽酸鹽產(chǎn)品相對(duì)于ALA鹽酸鹽產(chǎn)品的生物學(xué)和生理優(yōu)勢(shì)。MAL鹽酸鹽產(chǎn)品的可專利性沒(méi)有爭(zhēng)議。另外，該產(chǎn)品需要FDA的完全批準(zhǔn)，其臨床和其他實(shí)驗(yàn)證明了MAL鹽酸鹽的安全性和有效性，歷時(shí)四年半。測(cè)試完成后，Photocure向PTO申請(qǐng)延長(zhǎng)了267專利的期限。因此，根據(jù)21 U.S.C. § 321(p)的規(guī)定，MAL鹽酸鹽被視為“新藥（新的活性成分）”，因其未被獲批作為藥物的“活性成分”，據(jù)此批準(zhǔn)延長(zhǎng)其專利保護(hù)期。

但是，如果活性成分的可藥用鹽/前藥（例如：酯化物）已獲批上市，后續(xù)該活性成分的游離酸/堿獲批上市時(shí)將無(wú)法獲得專利保護(hù)期限補(bǔ)償（PTE）。2017年3月，USPTO拒絕了BUTRANS?鏈接專利RE 41,571的PTE請(qǐng)求。理由是：FDA已批準(zhǔn)上市的三款藥物BUPRENEX?（NDA No. 018401）、SUBUTEX? （NDA No. 020732）和SUBOXONE?（NDA No. 020733）中，其活性成分/活性成分之一為丁丙諾啡鹽酸鹽，BUTRANS?的活性成分丁丙諾啡的游離堿。根據(jù)35 U.S.C. 156條(f)和35 U.S.C. 156(a)(5)(A)的規(guī)定：（1）藥品包括任何活性成分的鹽或酯，作為單一實(shí)體或與另一種活性成分組合使用；（2）批準(zhǔn)的產(chǎn)品商業(yè)營(yíng)銷(xiāo)或使用的上市許可是法律規(guī)定的首次批準(zhǔn)的產(chǎn)品商業(yè)營(yíng)銷(xiāo)或使用的上市許可。也就是說(shuō)，丁丙諾啡游離堿已經(jīng)不屬于首次批準(zhǔn)的藥品/活性成分（包括活性成分的鹽或酯）的商業(yè)營(yíng)銷(xiāo)或使用的上市許可，因而其專利沒(méi)有獲得PTE延長(zhǎng)的資格[4]。

另外，關(guān)于藥物聯(lián)用/復(fù)方的藥品是否可以獲得PTE的延長(zhǎng)。在The Arnold Partnership v. Dudas案中，聯(lián)邦巡回法院認(rèn)為：35 U.S.C. 156條 (f) 規(guī)定 “藥品一詞包括任何活性成分的鹽或酯，作為單一實(shí)體或與另一種活性成分組合使用” ，也就是說(shuō)，該法條所指的藥品是以 “每個(gè)/逐個(gè)組分（component-by-component）”作為判斷基礎(chǔ)，而非藥物組合的整體。所以，對(duì)于一個(gè)包含兩種或兩種以上活性成分的藥物/產(chǎn)品，其中至少一個(gè)活性成分是首次批準(zhǔn)的上市許可，即可作為獲得PTE延長(zhǎng)的基礎(chǔ)；其它組分/活性成分僅僅是與首次批準(zhǔn)上市許可的活性成分的“組合”[5]。

綜上所述，美國(guó)對(duì)于專利保護(hù)期延長(zhǎng)PTE的判斷基礎(chǔ)是任一活性成分（包括可藥用鹽、酯等形式），對(duì)于單一活性成分的藥物產(chǎn)品，如果其活性成分是首次獲得上市批準(zhǔn)，如：新分子實(shí)體（New Molecular Entity），則可以獲得專利保護(hù)期限延長(zhǎng)。同時(shí)，如果首次獲得上市批準(zhǔn)是化合物A，后續(xù)開(kāi)發(fā)化合物A的酯或可藥用鹽作為活性成分的產(chǎn)品，則首次獲得上市批準(zhǔn)的酯化物或可藥用鹽同樣可以作為專利保護(hù)期延長(zhǎng)的基礎(chǔ)。此外，對(duì)于含有兩種或兩種以上的藥物產(chǎn)品，如果其中至少一個(gè)活性成分（包括可藥用鹽、酯化物）是首次批準(zhǔn)的上市許可，即可作為獲得PTE延長(zhǎng)的基礎(chǔ)。

另一方面，如果首次獲得上市批準(zhǔn)是化合物A的酯化物或可藥用鹽，后續(xù)開(kāi)發(fā)化合物A作為活性成分的產(chǎn)品，根據(jù)35 U.S.C. 156條(f)的規(guī)定，化合物A的酯化物或可藥用鹽曾作為首次獲得上市批準(zhǔn)的基礎(chǔ)，該化合物A將不再屬于首次獲得上市批準(zhǔn)的活性成分，故無(wú)法再次獲得專利保護(hù)期延長(zhǎng)?；蛘呤?，如果某個(gè)或多個(gè)活性成分曾獲得上市許可，根據(jù)35 U.S.C. 156(a)(5)(A)的規(guī)定，相同藥品/活性成分的新醫(yī)藥用途、相同藥品/活性成分的新給藥方案、相同藥品/活性成分的新配方或新劑型、相同藥品/活性成分的組合/聯(lián)合用藥等主題不得作為獲得專利保護(hù)期延長(zhǎng)的基礎(chǔ)，即并非所有的NDA上市許可均有資格使專利保護(hù)期限延長(zhǎng)。

（二）歐盟

1992年6月18日，歐盟頒布的理事會(huì)條例（EEC）第1768/92號(hào)，其中涉及用于藥用產(chǎn)品的補(bǔ)充保護(hù)證書(shū)（Supplementary Protection Certificate，SPC），此條例于1993年1月2日生效。之后，歐洲議會(huì)和理事會(huì)于2009年5月6日頒布的（EC）第469/2009號(hào)條例，關(guān)于藥品的補(bǔ)充保護(hù)證書(shū)，并于2009年7月6日在整個(gè)歐盟生效。（EC）第469/2009號(hào)條例第1條規(guī)定：（a）“藥品（medicinal product）”是指為治療或預(yù)防人類(lèi)或動(dòng)物疾病而提出的任何物質(zhì)或物質(zhì)組合，以及為進(jìn)行醫(yī)學(xué)診斷或恢復(fù)而可能施用于人類(lèi)或動(dòng)物的任何物質(zhì)或物質(zhì)組合，糾正或改變?nèi)祟?lèi)或動(dòng)物的生理功能；（b）“產(chǎn)品（product）”是指藥品的有效成分或有效成分的組合；（c）“基本專利（basic patent）”是指保護(hù)產(chǎn)品本身，獲得產(chǎn)品的方法或產(chǎn)品的用途，并由其持有人為授予證書(shū)的程序而指定的專利；（d）“證書(shū)”是指補(bǔ)充保護(hù)證書(shū)；（e）“延長(zhǎng)期限的申請(qǐng)”是指根據(jù)本法規(guī)第13條第3款和歐洲議會(huì)1901/2006號(hào)法規(guī)（EC）第36條的規(guī)定，延長(zhǎng)證書(shū)期限的申請(qǐng)。2006年12月12日理事會(huì)，關(guān)于兒科用藥品（5）。（EC）第469/2009號(hào)條例第3條規(guī)定：如果在提交第7條所指的申請(qǐng)的成員國(guó)中并且在該申請(qǐng)的日期：（a）產(chǎn)品受到保護(hù)的基本專利是有效的；（b）根據(jù)適用的第2001/83 / EC號(hào)指令或第2001/82 / EC號(hào)指令，藥品已獲得其投放市場(chǎng)的上市許可證；（c）該產(chǎn)品尚未申請(qǐng)過(guò)保護(hù)期延長(zhǎng)；（d）（b）所指的上市許可是產(chǎn)品作為藥品投放市場(chǎng)的首次上市許可[6]。由此可見(jiàn)，歐洲關(guān)于專利保護(hù)期延長(zhǎng)的條件為：（1）保護(hù)藥品的基礎(chǔ)專利（包括活性成分專利、制備方法專利、用途專利）處于有效期；（2）藥品獲得了首次上市許可證；（3）該產(chǎn)品沒(méi)有被授予過(guò)專利保護(hù)期延長(zhǎng)。除了上述條例的規(guī)定，CJUE（Court of Justice of the European Union，歐洲聯(lián)盟法院）還通過(guò)一系列的判例明確了化學(xué)藥品范圍。

C-443/17 (Abraxis Bioscience LLC v Comptroller General of Patents) 案中，CJUE認(rèn)為，SPC法規(guī)第3（d）條與第1（b）條結(jié)合閱讀時(shí)，必須解釋為，當(dāng)活性成分已經(jīng)在之前被授予上市許可的情況下，不能將已知活性成分的新配方/制劑的上市許可視為該產(chǎn)品的首次上市許可。

C-673/18 (Santen SAS)案中，CJUE認(rèn)為，歐洲議會(huì)和理事會(huì)關(guān)于醫(yī)藥產(chǎn)品補(bǔ)充保護(hù)證書(shū)的(EC)第469/2009號(hào)條例第3條(d)款必須解釋為：如果上市許可涉及活性成分或活性成分組合的新治療應(yīng)用，且該活性成分或組合已經(jīng)獲得過(guò)治療不同疾病的上市許可，則該上市許可不能被視為首次上市許可。

C-443/12 (Actavis Group v Sanofi)案中，1999年2月8日Sanofi公司基于伊貝沙坦藥品（單一活性成分）的上市許可獲批補(bǔ)充保護(hù)證書(shū)（SPC）；1999年12月21日，該公司的伊貝沙坦與氫氯噻嗪作為利尿劑的藥物組合也獲批補(bǔ)充保護(hù)證書(shū)（SPC）。CJUE認(rèn)為，歐洲議會(huì)和理事會(huì)關(guān)于藥品補(bǔ)充保護(hù)證書(shū)第469/2009號(hào)條例(EC)第3(c)條的必須解釋為：不允許專利持有人在同一專利的基礎(chǔ)上，為之后獲得的含有該活性成分和另一種不受專利保護(hù)的活性成分的不同醫(yī)藥產(chǎn)品的上市許可，而獲得與該活性成分組合物有關(guān)的第二份補(bǔ)充保護(hù)證書(shū)。

由此可見(jiàn)，對(duì)于已知活性成分的新制劑、適應(yīng)癥，已知活性成分與未被專利保護(hù)的其它活性的藥物組合均不能再次獲得歐洲補(bǔ)充保護(hù)證書(shū)。

（三）日本

日本專利法第67之3第1款規(guī)定了專利權(quán)的延長(zhǎng)期限的登記申請(qǐng)屬于下列任何一項(xiàng)的，審查員應(yīng)當(dāng)決定駁回該請(qǐng)：（1）當(dāng)所獲得的第67條之2政令所規(guī)定的藥品上市許可證對(duì)于專利所保護(hù)的發(fā)明不具有必要性；沒(méi)有意識(shí)到有必要接受時(shí)；（2）專利權(quán)人、擁有專利權(quán)排他性許可的被許可人、或者非排他性許可的被許可人沒(méi)有獲得第67條之2的規(guī)定的政府條例規(guī)定的藥品上市許可證；（3）請(qǐng)求保護(hù)期延長(zhǎng)的期限超過(guò)了發(fā)明專利無(wú)法實(shí)施的期限；（4）提交保護(hù)期延長(zhǎng)申請(qǐng)的人不是專利權(quán)人；（5）當(dāng)申請(qǐng)不符合第67條之2條第（4）款的要求時(shí)（注：第67條之2條第（4）款：如果根據(jù)第（1）款提交文件的人由于不可抗力的原因而無(wú)法在該款規(guī)定的期限內(nèi)提交申請(qǐng)文件，則該申請(qǐng)人可以在不可抗力因素不存在之日起14天內(nèi)提交申請(qǐng)文件（如果該申請(qǐng)人來(lái)自海外，則自該理由不存在之日起一個(gè)月內(nèi)），但不得遲于該款規(guī)定的日期之后的兩個(gè)月）。

同時(shí)，日本專利審查指南第九部分第一章3.1節(jié)關(guān)于“專利保護(hù)期限延長(zhǎng)申請(qǐng)書(shū)的審查要求判斷”規(guī)定了：審查員審查藥品等的專利保護(hù)期延長(zhǎng)申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)判斷專利法第67條之3第1款的規(guī)定是否適用。如果屬于其中的任何一項(xiàng)，則屬于拒絕/駁回保護(hù)期延長(zhǎng)的理由。

由于日本專利法第67之3第1款的規(guī)定中沒(méi)有明確記載駁回理由包括“藥品的上市許可為首次上市許可”，所以從專利法立法來(lái)看，日本并沒(méi)有規(guī)定“非首次上市許可”不可以申請(qǐng)專利保護(hù)期延長(zhǎng)的條件。

另一方面，日本專利審查指南第九部分第二章3.1節(jié)是關(guān)于藥品等專利保護(hù)期限延長(zhǎng)申請(qǐng)的審查要求判斷。其中，3.1.1節(jié)（3）具體規(guī)定了：對(duì)于一項(xiàng)專利權(quán)存在多個(gè)相對(duì)應(yīng)的批準(zhǔn)藥品上市許可證時(shí)，如果每一項(xiàng)上市許可證均被認(rèn)為是為實(shí)施專利發(fā)明所獲得的藥品上市許可的情況下，可以基于多個(gè)不同的藥品上市許可分別提出保護(hù)期限申請(qǐng)，從而延長(zhǎng)同一專利權(quán)的期限。

下面以鹽酸多奈哌齊的相關(guān)日本專利保護(hù)期為例：多奈哌齊化合物專利為特許JP2578475B2，該專利分別基于第1-5次所獲得的藥品上市許可（獲批處分1-5）分別獲得了不同的專利保護(hù)期限延長(zhǎng)。同時(shí)，鹽酸多奈哌齊制劑專利特許JP3770518B2，該專利也基于第4次所獲得的藥品上市許可（獲批處分4）。鹽酸多奈哌齊的各項(xiàng)上市許可信息參見(jiàn)表1。

表1 鹽酸多奈哌齊日本上市許可信息

實(shí)踐中，鹽酸多奈哌齊相關(guān)專利保護(hù)期限延長(zhǎng)參見(jiàn)圖1[7]：

圖1 鹽酸多奈哌齊日本相關(guān)專利保護(hù)期限延長(zhǎng)分析

由此可見(jiàn)，日本專利法及其相關(guān)規(guī)定并未規(guī)定僅“首次上市許可”才可以獲得專利保護(hù)期延長(zhǎng)。而且，基于現(xiàn)有藥物的專利保護(hù)期限延長(zhǎng)實(shí)例，可以確定改良型制劑、新適應(yīng)癥等其它的后續(xù)上市許可也可以作為專利保護(hù)期限延長(zhǎng)的基礎(chǔ)，并多次延長(zhǎng)專利的保護(hù)期限。

（四）韓國(guó)

韓國(guó)現(xiàn)行的《特許法實(shí)施令》規(guī)定保護(hù)期限延長(zhǎng)對(duì)象為以“新物質(zhì)”為有效成分制作的“最初”得到許可的藥物。其中“新物質(zhì)”是指起到藥效的活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)是新的物質(zhì)[8]。在2013年改法前，保護(hù)期限延長(zhǎng)對(duì)象除了上述新物質(zhì)外還包括已知有效成分的復(fù)合藥物。雖然改法后已明文規(guī)定了保護(hù)期限延長(zhǎng)對(duì)象僅限于新物質(zhì)，但是關(guān)于如何定義新物質(zhì)的范圍有多個(gè)行政訴訟在進(jìn)行中。

在韓國(guó)專利法院作出的2015HE1256號(hào)判決中[9]，針對(duì)包含12種已知草藥的組合物是否能夠享受專利保護(hù)期延長(zhǎng)，法院認(rèn)為是否許可專利法第89條第1款規(guī)定的保護(hù)期延長(zhǎng)，其依據(jù)的是申請(qǐng)獲得許可的對(duì)象是否因?yàn)闉楂@得《藥事法》的許可而針對(duì)穩(wěn)定性等測(cè)試花費(fèi)了很長(zhǎng)時(shí)間，專利法的該條款并未區(qū)分該對(duì)象是否為新藥（新物質(zhì)）。此外，對(duì)于不同種類(lèi)的藥物，即使是新藥，也可能存在由于全部或部分國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)均獲豁免而導(dǎo)致其獲得《藥事法》許可所需的測(cè)試可能不會(huì)花費(fèi)很長(zhǎng)時(shí)間的情況。因此，需要具體的情況，判斷申請(qǐng)?jiān)S可的對(duì)象是否因?yàn)楂@得許可所需的活動(dòng)和安全性等測(cè)試導(dǎo)致花費(fèi)了很長(zhǎng)時(shí)間，所有花費(fèi)很長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行活性測(cè)試和安全性測(cè)試的藥物所涉及的專利保護(hù)期限都可以被延長(zhǎng)。由此可見(jiàn)，在沒(méi)有審查/考量所批準(zhǔn)藥物所需的活性/安全性測(cè)試是否花費(fèi)很長(zhǎng)時(shí)間的情況下，僅因?yàn)樗皇且环N新藥（一種新物質(zhì)）而拒絕保護(hù)期限延長(zhǎng)是違法的。

在韓國(guó)專利法院作出的2016HE9035號(hào)判決中[10]，針對(duì)阿利維A酸凝膠劑是否能夠享受專利保護(hù)期延長(zhǎng)，法院認(rèn)為阿利維A酸即9-順式維甲酸雖然是先前已獲準(zhǔn)用于該產(chǎn)品的藥物的活性成分維甲酸的幾何異構(gòu)體。一般來(lái)說(shuō)，幾何異構(gòu)體的三維結(jié)構(gòu)不同，不同異構(gòu)體的物理化學(xué)性質(zhì)如電離或生物活性方面均存在顯著差異。此外，與維甲酸僅結(jié)合視黃酸受體（RAR）不同，阿利維A酸還與類(lèi)視黃醇X受體（RXR）結(jié)合，導(dǎo)致阿利維A酸具有維甲酸所不具有的治療慢性手濕疹的作用。由此可見(jiàn)，鑒于幾何異構(gòu)體的一般性質(zhì)以及每種活性成分的作用和效果的差異，阿利維A酸凝膠劑對(duì)慢性手濕疹的治療效果與先前批準(zhǔn)的藥物不同，阿利維A酸作為有效成分是新的，并且是第一個(gè)獲得項(xiàng)目許可的藥品。

2018年10月，韓國(guó)大法院在2014DU37702號(hào)裁決中認(rèn)為[11]，在解釋保護(hù)期限延長(zhǎng)對(duì)象的含義時(shí)，應(yīng)合理考慮修訂后的立法目的，宗旨和內(nèi)容。為了改善公眾的健康和衛(wèi)生狀況并確保安全性和有效性，專利權(quán)人需要根據(jù)《藥事法》等法律法規(guī)獲得許可后方能實(shí)施藥品等發(fā)明專利。由此導(dǎo)致專利權(quán)人不能在獲得許可的過(guò)程中實(shí)施發(fā)明專利，否則將受到處罰。因此，為了減輕上述不利條件并保護(hù)和鼓勵(lì)藥物等，韓國(guó)建立了一套專利權(quán)保護(hù)期限延長(zhǎng)的制度?？紤]到這種制度的目的，如果需要很長(zhǎng)時(shí)間來(lái)測(cè)試許可或注冊(cè)所需的活性和安全性，則可以延長(zhǎng)專利權(quán)的期限，不排除專利權(quán)延長(zhǎng)的范圍。

由此可見(jiàn)，如果有效成分為化合物時(shí)，新物質(zhì)的范圍是否包括其鹽、酯、異構(gòu)體、溶劑化物和結(jié)晶型等不同形態(tài)目前沒(méi)有統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)，但是根據(jù)韓國(guó)大法院的最新判決，如果新物質(zhì)為異構(gòu)體等形態(tài)時(shí)也有可能獲得保護(hù)期限延長(zhǎng)。

（五）以色列

以色列目前施行的專利法于1967年8月8日由內(nèi)閣會(huì)議通過(guò)，并于1968年4月1日實(shí)行。近年來(lái)，以色列分別于1995年和1998年對(duì)專利法進(jìn)行了兩次修改。在1998年的修法中，加入了藥品專利期補(bǔ)償制度的相關(guān)規(guī)定。按照現(xiàn)行專利法的規(guī)定，其可申請(qǐng)專利期補(bǔ)償?shù)膶＠ūＷo(hù)任何材料的生產(chǎn)工藝、材料的使用、包含材料的藥物制劑以及生產(chǎn)包含材料或醫(yī)療設(shè)備的藥物制劑的過(guò)程等的專利。其中藥物制劑是指經(jīng)過(guò)加工的任何形式的治療藥物，包括用于獸醫(yī)的制劑和擬通過(guò)靜脈注射的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值制劑；材料是指藥物制劑的活性成分或該成分的鹽、酯、水合物或晶體形式[12]。由此可見(jiàn)，如果活性成分為化合物時(shí)，其范圍不僅包括鹽、酯、水合物或晶體形式，還進(jìn)一步包括藥物制劑。

二、對(duì)我國(guó)的啟示

新藥研發(fā)具有高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、長(zhǎng)周期等特點(diǎn)，雖然截止2019年，F(xiàn)DA在近十年共批準(zhǔn)了289個(gè)新分子實(shí)體，較2000-2009年的194個(gè)有很大的增長(zhǎng)[13]，但是隨著潛在新的化合物結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)數(shù)量的快速增多以及合成難度的提高，普遍認(rèn)為，當(dāng)前化學(xué)藥品的創(chuàng)新似乎已經(jīng)走入瓶頸，化學(xué)新藥研發(fā)的難度越來(lái)越大。

具體到我國(guó)，2018-2020年，NMPA批準(zhǔn)上市的新藥情況如下：

雖然近三年國(guó)產(chǎn)新藥獲批的數(shù)量呈逐年遞增的趨勢(shì)，但不可否認(rèn)的是進(jìn)口新藥在我國(guó)仍然是主力，國(guó)產(chǎn)新藥短期內(nèi)還無(wú)法撼動(dòng)進(jìn)口新藥的優(yōu)勢(shì)地位。同時(shí)，國(guó)內(nèi)藥企在創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程中、特別是化學(xué)新藥創(chuàng)制中存在自主創(chuàng)新藥物少；在研靶點(diǎn)也以追隨為主，缺乏原創(chuàng)理論等問(wèn)題。與發(fā)達(dá)國(guó)家或國(guó)相比，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)整體水平相對(duì)滯后，研發(fā)投入不足，企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力仍然處于劣勢(shì)。按照判斷一個(gè)國(guó)家創(chuàng)新貢獻(xiàn)的2個(gè)指標(biāo)（上市研發(fā)前的產(chǎn)品數(shù)量占全世界的比例、上市后的新藥數(shù)占全世界的比例），我國(guó)處在美國(guó)、日本、英國(guó)和德國(guó)等之后的第三梯隊(duì)[17]。改良型新制劑的研發(fā)是介于創(chuàng)新藥物研究和仿制藥開(kāi)發(fā)之間的受到全球藥劑從業(yè)者重視的新藥開(kāi)發(fā)途徑。雖然在該領(lǐng)域，我國(guó)鮮有重大的技術(shù)突破和重磅產(chǎn)品問(wèn)世，但是我國(guó)的基礎(chǔ)研究非常出色，尤其在納米技術(shù)、靶向技術(shù)以及SCI論文發(fā)表等方面。值得一提的有獲得巨大成功的注射用紫杉醇脂質(zhì)體（力撲素），還有中國(guó)首創(chuàng)的激光打孔滲透泵控釋片非洛地平緩釋片（Ⅱ）[18]。

為了鼓勵(lì)創(chuàng)新，2017年10月8日，中共中央辦公廳和國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》，在第三點(diǎn)促進(jìn)藥品創(chuàng)新和仿制藥發(fā)展中包括開(kāi)展藥品專利期限補(bǔ)償制度試點(diǎn)。選擇部分新藥開(kāi)展試點(diǎn)，對(duì)因臨床試驗(yàn)和審評(píng)審批延誤上市的時(shí)間，給予適當(dāng)專利期限補(bǔ)償[19]。2018年4月12日國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)議決定，為減輕廣大患者特別是癌癥患者藥費(fèi)負(fù)擔(dān)并有更多用藥選擇，對(duì)在中國(guó)與境外同步申請(qǐng)上市的創(chuàng)新藥給予最長(zhǎng)5年的專利保護(hù)期限補(bǔ)償[20]。

根據(jù)目前我國(guó)針對(duì)改良型新藥的注冊(cè)要求，改良型新藥在申請(qǐng)上市審批前一般需要開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)以證明其具備明確的臨床優(yōu)勢(shì)[21]。如某抗腫瘤化藥的改良型新藥，通過(guò)劑型優(yōu)化，其客觀緩解率（objective response rate, ORR）顯著提高并轉(zhuǎn)化為生存獲益，認(rèn)為是明確的療效優(yōu)勢(shì)；或者改良后藥品用于境內(nèi)已上市藥品未獲批的適應(yīng)癥，與該適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，具有明顯的臨床獲益，如果該適應(yīng)癥尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療，通過(guò)安慰劑對(duì)照等試驗(yàn)確證化藥改良新藥的臨床獲益也是明確的療效優(yōu)勢(shì)。這樣的臨床試驗(yàn)同樣也需耗費(fèi)申請(qǐng)人大量的時(shí)間，如果藥品專利期限延長(zhǎng)排除了改良型新藥顯然不利于鼓勵(lì)創(chuàng)新主體積極性。

鼓勵(lì)創(chuàng)新，兼顧國(guó)情，筆者認(rèn)為我國(guó)不宜采取似歐盟那樣嚴(yán)格的新藥標(biāo)準(zhǔn)，建議將在上市審批前開(kāi)展了藥物臨床試驗(yàn)以證明其具備明確的臨床優(yōu)勢(shì)的改良型新藥也納入新藥范圍，這樣既能促進(jìn)國(guó)外原研新藥盡早進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，有利于滿足我國(guó)的用藥需求，也能促進(jìn)國(guó)內(nèi)藥企提高創(chuàng)新水平。

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來(lái)源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：賀伊博 北京允天律師事務(wù)所 平大為 綠葉制藥集團(tuán)

編輯：IPRdaily王穎          校對(duì)：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：淺談藥品專利期限補(bǔ)償制度中化學(xué)藥品的范圍（點(diǎn)擊標(biāo)題查看原文）

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