淺談CAR-T專利申請

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作者：張梓瑤 北京林達(dá)劉知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所

原標(biāo)題：淺談CAR-T專利申請

1989年，以色列科學(xué)家Zelig Eshhar首次提出“嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）”的概念，直至2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了人類歷史上首個CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，即誕生于臨床科學(xué)家Carl H. June之手的針對于CD-19靶點的Kymriah。CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)作為新型的前沿治療手段，也已發(fā)展了三十余年，期間也取得了很多不錯的研究成果，CAR-T臨床試驗數(shù)量也在不斷攀升，但由于CAR-T療法對醫(yī)療技術(shù)和醫(yī)療設(shè)備的要求極為嚴(yán)苛，目前也大多集中在醫(yī)療資源發(fā)達(dá)的國家和地區(qū)。對于企業(yè)而言，研發(fā)CAR-T相關(guān)產(chǎn)品是一件挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存的事情。

一、CAR-T背景介紹

1989年，以色列科學(xué)家Zelig Eshhar首次提出“嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）”的概念，同年在《PNAS》上發(fā)表了關(guān)于CAR-T治療的研究成果[1]，并且Zelig Eshhar構(gòu)建了第一代CAR-T細(xì)胞。隨后，大量的資金和科研人員開始投入這一領(lǐng)域，不斷完善CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)。直至2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了人類歷史上首個CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，即誕生于臨床科學(xué)家Carl H. June之手的針對于CD-19靶點的Kymriah。

嵌合抗原受體（CAR）是一種利用分子生物學(xué)技術(shù)構(gòu)建的融合蛋白，其從結(jié)構(gòu)上主要包含：特異性識別腫瘤相關(guān)抗原的抗體單鏈可變區(qū)（single-chain variable fragment，ScFv）、用于分隔ScFv和T細(xì)胞的Spacer結(jié)構(gòu)域、用于連接CAR的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)和胞外結(jié)構(gòu)的跨膜結(jié)構(gòu)域及用于激活CAR-T細(xì)胞活性的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)序列[2-3]。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)序列的差異是區(qū)分不同代CAR-T的依據(jù)。為了克服第一代CAR-T細(xì)胞不能有效的維持T細(xì)胞的增殖和活化的缺陷，第二代在第一代CAR-T細(xì)胞的基礎(chǔ)上增加了一個共刺激體[4]，這使得第二代CAR-T細(xì)胞的活化能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于第一代，是許多臨床期CAR-T產(chǎn)品的模板。第三代產(chǎn)品在第二代基礎(chǔ)上增加了第二個共刺激體[5-6]。第四代和第五代CAR-T細(xì)胞都是通過直接或間接增加對于下游基因的表達(dá)激活以增強(qiáng)治療效果[7]。

圖1 CAR-T結(jié)構(gòu)及技術(shù)迭代[8]

標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T療法主要包括如下幾個步驟：

（1）從腫瘤病人血液中分離出T細(xì)胞并純化；

（2）把一個含有能識別腫瘤細(xì)胞且激活T細(xì)胞的嵌合抗原受體的病毒載體轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，即把T細(xì)胞改造成CAR-T細(xì)胞；

（3）在體外培養(yǎng)以大量擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞；

（4）CAR-T細(xì)胞回輸入人體，開始進(jìn)行腫瘤細(xì)胞免疫治療；

（5）嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病人身體反應(yīng)，監(jiān)測是否發(fā)生劇烈不良反應(yīng)。

目前，CAR-T細(xì)胞已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用于各種腫瘤的細(xì)胞免疫治療中，已有部分CAR-T產(chǎn)品上市生產(chǎn)，例如Kite公司研發(fā)的適用于大B細(xì)胞淋巴瘤的Yescarta和適用于復(fù)發(fā)難治性套細(xì)胞淋巴瘤的Tecartus，以及Novartis公司研發(fā)的適用于B細(xì)胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的Kymriah。近日，傳奇生物自主研發(fā)的用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的西達(dá)基奧侖賽（CARVYKTI，簡稱Cilta-cel）獲得了FDA的批準(zhǔn)上市，實現(xiàn)了國產(chǎn)CAR-T療法的首次出海。

二、CAR-T技術(shù)專利申請概況

1、申請數(shù)量及主要申請人

CAR-T專利最早可追溯至2005年，美國首次公布專利WO2005044996，隨后，法國于2008年公布專利WO2008043777，直至2013-2015年，伴隨CAR-T技術(shù)的不斷突破，有關(guān)專利申請數(shù)量開始呈現(xiàn)爆發(fā)性增長，并與該領(lǐng)域科研文章的公開發(fā)表旗鼓相當(dāng)。

圖2 CAR-T相關(guān)專利公布趨勢[9]

目前，CAR-T有關(guān)專利申請人主要集中在美國和中國，其總數(shù)占有關(guān)專利申請人總數(shù)三分之二以上，其次是英國、德國、日本和法國[10]。雖然瑞士申請數(shù)目較少，但其Novartis公司不可否認(rèn)為公司申請人中的佼佼者。除了商業(yè)公司，也有很多研究中心、大學(xué)、醫(yī)院申請過CAR-T相關(guān)專利，例如美國賓夕法尼亞大學(xué)就是CAR-T研究中無可爭議的領(lǐng)導(dǎo)者，其與上述Novartis公司具有密切的合作關(guān)系，二者擁有多項共同提交的專利。相比之下，中國雖然是有關(guān)專利申請數(shù)量第二大的國家，但由于我國醫(yī)藥企業(yè)多、規(guī)模小且存在惡性競爭等問題，導(dǎo)致中國各專利受讓人之間及其與國際伙伴之間合作關(guān)系匱乏[9]。

圖3 CAR-T專利全球合作網(wǎng)絡(luò)[9]

2、有關(guān)技術(shù)主題

CAR-T相關(guān)專利具有豐富的主題類型，具體有例如T細(xì)胞富集（CN113272018A）、病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)（CN109563507A）、細(xì)胞擴(kuò)增（CN113677353 A）、嵌合抗原受體CAR（CN113968912A）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CN109415687A）、質(zhì)量控制（CN109971836A）、藥物組合物及其用途（CN110022906A）或者同時包含上述多個主題的專利如CN110157683A等。

在申請技術(shù)領(lǐng)域方面，CAR-T有關(guān)專利在如下IPC分類中占據(jù)比較大的申請比例：A61P35/00（抗腫瘤藥）、C12N5/10（經(jīng)引入外來遺傳物質(zhì)而修飾的細(xì)胞）、C12N15/867（逆轉(zhuǎn)錄病毒載體）、A61K35/17（淋巴細(xì)胞；B細(xì)胞；T細(xì)胞；自然殺傷細(xì)胞；干擾素激活或細(xì)胞因子激活的淋巴細(xì)胞）、C07K19/00（雜合肽）、C12N15/62（編碼融合肽的DNA序列）、A61K39/00（含有抗原或抗體的醫(yī)藥配置品）、A61P35/02（對白血病有特異性的）、C07K16/28（抗受體，細(xì)胞表面抗原或細(xì)胞表面決定因子）、C12N5/0783（T細(xì)胞；NK細(xì)胞；T細(xì)胞或NK細(xì)胞的前體）等。

3、專利糾紛

CAR-T技術(shù)研發(fā)公司專利申請不斷，其之間的專利糾紛也不在少數(shù)，例如Juno公司起訴Kite公司專利侵權(quán)就是其中最著名的案件之一。

涉案專利為CAR-T細(xì)胞治療專利US 7,446,190，其涉及用于編碼具有嵌合抗原受體（CARs）、共刺激結(jié)構(gòu)域和使其能夠靶向CD19的其他成分的T細(xì)胞的方法。

2013年，Juno公司獲得了涉案專利的獨(dú)家授權(quán)許可，而其認(rèn)為Kite公司通過美國國家癌癥研究所（NCI）從涉案專利發(fā)明人處獲得了該專利所涵蓋的技術(shù)內(nèi)容。2017年，Juno公司對Kite公司（被吉利德收購）提起訴訟，指控Kite公司抄襲涉案專利技術(shù)并使產(chǎn)品Yescarta獲批上市。2019年，Juno公司（被百時美施貴寶收購）對Kite公司的指控在加利福尼亞聯(lián)邦法院的陪審團(tuán)審判中得到支持，并最初獲得了7.52億美元的賠償。吉利德對此發(fā)起上訴，然而在2020年法院駁回了吉利德要求重新審理該案的主張，并將賠償金額增加到12億美元。2021年，此案發(fā)生逆轉(zhuǎn)，美國聯(lián)邦上訴法院裁定撤銷吉利德12億美元的罰款，法官小組成員認(rèn)為，百時美施貴寶的專利中沒有包含足夠的細(xì)節(jié)信息以認(rèn)定吉利德侵犯其專利權(quán)，就此結(jié)果，百時美施貴寶計劃采取進(jìn)一步的措施[11-13]。

三、小結(jié)

CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)作為新型的前沿治療手段，也已發(fā)展了三十余年，期間也取得了很多不錯的研究成果，CAR-T臨床試驗數(shù)量也在不斷攀升，但由于CAR-T療法對醫(yī)療技術(shù)和醫(yī)療設(shè)備的要求極為嚴(yán)苛，目前也大多集中在醫(yī)療資源發(fā)達(dá)的國家和地區(qū)?？梢哉f，CAR-T療法還很年輕，可以開發(fā)和拓展的方向還有很多，例如腫瘤新靶點的尋找、CAR分子的設(shè)計、轉(zhuǎn)導(dǎo)方法的開發(fā)、研究信號機(jī)制、拓寬適應(yīng)癥范圍等等。

對于企業(yè)而言，研發(fā)CAR-T相關(guān)產(chǎn)品是一件挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存的事情。Juno訴訟案中，高昂的賠償金額已經(jīng)體現(xiàn)了CAR-T技術(shù)與專利的價值。這意味著CAR-T開發(fā)公司不僅需要在技術(shù)研發(fā)上付出努力，同時積極主動的制定、建立和實施相關(guān)的專利布局和組合戰(zhàn)略也至關(guān)重要。

參考文獻(xiàn)：

[1] Gross G , Waks T , Eshhar Z . Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1989, 86(24):10024-10028.

[2]楊侃, 胡文滕, 韓彪. CAR-T在治療惡性胸膜間皮瘤中的研究進(jìn)展[J]. 新醫(yī)學(xué), 2021, 52(12):903-906.

[3] Zhang C, Liu J, Zhong JF, Zhang X. Engineering CAR-T cells[J]. Biomark Res, 2017, 5:22.

[4] Maher J , Brentjens R J , Gunset G , et al. Human T-lymphocyte cytotoxicity and proliferation directed by a single chimeric TCRzeta /CD28 receptor[J]. Nature Biotechnology, 2002, 20(1):70-75.

[5] Morgan RA, Dudley ME, Rosenberg SA. Adoptive cell therapy: genetic modification to redirect effector cell specificity[J]. Cancer J, 2010, 16(4):336-341.[6] Ramello MC, Benza?d I, Kuenzi BM, Lienlaf-Moreno M, Kandell WM, Santiago DN, Pabón-Salda?a M, Darville L, Fang B, Rix U, Yoder S, Berglund A, Koomen JM, Haura EB, Abate-Daga D. An immunoproteomic approach to characterize the CAR interactome and signalosome[J]. Sci Signal, 2019, 12(568):eaap9777.

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[8] Abreu TR, Fonseca NA, Gon?alves N, Moreira JN. Current challenges and emerging opportunities of CAR-T cell therapies[J]. J Control Release, 2020, 319:246-261.

[9] Lyu L, Feng Y, Chen X, Hu Y. The global chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy patent landscape[J]. Nat Biotechnol, 2020, 38(12):1387-1394.

[10] Jürgens B, Clarke NS. Evolution of CAR T-cell immunotherapy in terms of patenting activity[J]. Nat Biotechnol, 2019, 37(4):370-375.

[11]https://www.fiercepharma.com/pharma/calling-gilead-s-car-t-infringement-willful-judge-enhances-bms-award-to-1-2b

[12]https://www.fiercepharma.com/pharma/gilead-reverses-1-2b-fine-car-t-patent-fight-against-bristol-myers

[13]https://www.biopharmadive.com/news/gilead-bristol-myers-car-t-patent-reversal-appeal/605644/

來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：張梓瑤 北京林達(dá)劉知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所

編輯：IPRdaily王穎          校對：IPRdaily縱橫君

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