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“不同原理的新型冠狀病毒的檢測試劑盒以及與新型冠狀病毒檢測試劑盒相關的專利申請現狀。”
來源：IPRdaily中文網（iprdaily.cn）
作者：王婧 金柳欣 北京林達劉知識產權代理事務所
2019冠狀病毒?。–oronavirus disease 2019，COVID-19），是一種由嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2型引發(fā)的傳染病，目前世界各國對該病致死率（CFR）的估計值差異甚大，截止2021年2月8日，多數國家該病的觀測致死率在0.5%~5.0%之間，全球初步修正病死率約為2.9% [1]。
隨著新型冠狀病毒（以下也簡稱新冠）疫情的出現，全世界各國都積極與病毒展開斗爭。在疫情防控斗爭中，精準、快速地檢測病毒是阻隔疫情擴散的重要手段之一。我國體外診斷企業(yè)組織精干力量進行科研攻關，加上藥監(jiān)部門專設綠色審批通道，一大批新型冠狀病毒檢測試劑盒成功上市，為抗擊疫情做出了突出貢獻。截至目前，通過藥監(jiān)局注冊上市的新型冠狀病毒檢測試劑盒達到72個（以注冊證編號計）[2]。
接下來本文將介紹不同原理的新型冠狀病毒的檢測試劑盒以及與新型冠狀病毒檢測試劑盒相關的專利申請現狀。
檢測試劑盒的分類與原理
表1：各類型新型冠狀病毒檢測試劑盒特點[3]
核酸檢測試劑盒
目前，我國批準上市的核酸檢測試劑盒共36個[2]，核酸檢測方法主要包括PCR法、恒溫擴增法、測序法、CRISPR檢測法等，目前還研發(fā)出基因芯片技術。第二代PCR技術（熒光PCR）是病毒檢測方法的主流方法，也是目前我國批準上市的核酸檢測試劑盒采用最多的技術。
圖1：DNA聚合酶鏈式反應（PCR原理）[4]
抗體檢測試劑盒
抗體法基本原理是抗原抗體結合，目前我國已經有4個抗體檢測試劑盒上市[2]，包括上轉發(fā)光免疫層析法、磁微粒化學發(fā)光法和膠體金法。其中，膠體金法由于使用方便且可用肉眼直接觀察結果，是本次新冠抗體法檢測試劑盒采用的主要技術。
圖2：膠體金法與磁微?；瘜W發(fā)光法對比[5]
圖3：免疫應答一般規(guī)律[5]
病毒感染人體后，身體的免疫系統(tǒng)會自動反應，產生相應的特異性抗體（IgM、IgG）抵抗病毒。理論上，IgM抗體產生略早。但消失也快；IgG抗體在IgM抗體產生后出現，但維持時間更長。若是采樣時間過早，抗體還未產生或者產生量少，便會造成所謂的“漏檢”，因此，建議檢測新冠抗體時，對IgM抗體和IgG抗體進行聯(lián)合檢測[5]。
抗原檢測試劑盒
2022年3月10日，國家衛(wèi)健委組織制定并發(fā)布了《新冠病毒抗原檢測應用方案（試行）》，在核酸檢測基礎上增加抗原檢測作為補充，最大的好處是能實現受檢人群的快速自測。
目前，我國已經有32個抗原檢測試劑盒上市[2]，采用技術主要為熒光免疫層析法、乳膠法和膠體金法等?？乖瓩z測所需時間短，可用于疑似病例的快速篩查。但抗原檢測靈敏度低，不能單獨用于新型冠狀病毒感染的診斷，應結合核酸檢測、影像檢測以及病史、接觸史判斷感染狀態(tài)。
檢測試劑盒的專利申請現狀
截止2022年6月10日，利用Incopat數據通過關鍵詞檢索發(fā)現，與新冠相關的試劑盒的中國專利數量申請?zhí)柡喜⒑蠊灿?437件（包括僅提及試劑盒，主要是蛋白及其序列、制備方法的改進相關申請）。接下來本文將從各個維度分析我國與新冠相關試劑盒的專利申請現狀。
總體申請和審查趨勢分析
總體申請情況
圖4：中國專利申請量的變化趨勢
上圖反映了專利申請日（每季度）與專利申請量的關系分布。由圖4可知，疫情出現之后4個月左右，即2020年第二季度，申請量就達到了高峰，這說明我國的科研人員以及相關企業(yè)的響應速度以及研究效率非常之高。
在與新冠試劑盒相關的專利申請中，申請類型主要以發(fā)明為主，另有143件實用新型，11件外觀設計。其中，發(fā)明包括病毒基因組研究、檢測靶標研究、病毒抗體研究、試劑盒組分的創(chuàng)新、檢測方法的改進申請、聯(lián)合檢測等。發(fā)明申請的分類號主要集中在C12N（微生物或酶；其組合物；繁殖、保藏或維持微生物；變異或遺傳工程；培養(yǎng)基）、G01N（借助于測定材料的化學或物理性質來測試或分析材料）、C12Q（包含酶、核酸或微生物的測定或檢驗方法；其所用的組合物或試紙；這種組合物的制備方法；在微生物學方法或酶學方法中的條件反應控制）。實用新型申請主要集中于試劑盒、檢測卡、檢測便攜箱等物理構造的改進申請；外觀主要是包裝盒類申請，另外還有個別涉及試劑盒或檢測卡結構的申請如新冠及甲乙型流感病毒的組合檢測裝置、唾液檢測卡以及抗體試劑盒結構的申請（如下圖所示）：
圖5：CN 306504939 S 外觀設計專利
由此可見，該領域技術價值相對高，發(fā)明申請占絕大多數。但對于試劑盒或檢測卡等形狀構造方面的創(chuàng)新，除了常規(guī)用發(fā)明或實用新型進行保護，考慮到權利要求文字的局限性，申請人也可以嘗試采用外觀設計進行保護，便于后續(xù)的維權。
審查情況
截至目前，這些專利已授權的接近450件，審中階段的有950余件，撤回的有20余件，被駁回的有19件，由此可見，授權/（授權+駁回+撤回）的占比達到90%以上，證明該領域的創(chuàng)新程度較高。
圖6：已授權中國專利審查時長
上圖反映了與新型冠狀病毒試劑盒相關的已授權的專利的審查時長，審查時長是指中國發(fā)明專利實質審查生效日到授權公告日的時長，單位為月。由上表可知，在已授權的專利中，審查時長為1～6個月的專利占一半以上。據國家知識產權局2021年年度報告顯示2021年下半年發(fā)明平均審查周期是18.5個月，由此可見，新型冠狀病毒試劑盒相關的專利審查時間明顯短，審查時長最短的從申請到授權僅兩個月。這得益于國家知識產權局對涉及新冠肺炎疫情的相關專利申請專門開通了綠色通道，給予快速審查。目前很多知識產權保護中心為疫情防治相關創(chuàng)新主體開展加速備案、加急受理和預審審查工作，通過預審的案件可以大幅縮短審查周期，另外，各地知識產權局對此類申請也建立專利優(yōu)先審查推薦的綠色通道，對于已進入實審的案件，相關企業(yè)也可以請求加快辦理優(yōu)先審查來加速審查進程。
申請人分析
申請人分布
從各省市向國家知識產權局提交的與新冠試劑盒相關的專利申請量來看，來自廣東的中國專利申請量最多，占總量的23%左右，其次是北京、江蘇。從申請人類型來看，主要來自于企業(yè)主體，其次是大專院校、科研單位，另外，機關團體如醫(yī)院等也做出了不少貢獻。
主要申請人
圖7：中國專利主要申請人
在申請人排名TOP10中，以高校研究所為主，另外也包括達安基因和博奧塞斯生物科技有限公司的企業(yè)主體。其中，中國科學院微生物研究所專利數量位居第一。
接下來，本文將選取代表進行分析。
中國科學院微生物研究所
中國科學院微生物研究所（以下簡稱微生物研究所）作為研究所主體的代表，與新冠試劑盒相關的專利申請有20項，其中已授權6項，14項處于審中狀態(tài)，并且對其中的四項專利分別向香港、臺灣以及世界知識產權組織提出了申請。這些專利以合作申請居多，其最主要的兩個合作對象是深圳市第三人民醫(yī)院以及江蘇美克醫(yī)學技術中心（以下簡稱江蘇美克），主要的發(fā)明人是高福院士團隊。
微生物研究所的研究主要側重于新冠相關的基礎研究，比如抗體、表位、中和抗體以及疫苗、藥物的研究，在申請中提及在檢測和診斷試劑盒的應用。2020年3月，與深圳市第三人民醫(yī)院合作申請一種抗新型冠狀病毒的單克隆抗體及其在檢測試劑盒中的應用，該抗體能夠特異性識別和靶向新型冠狀病毒的S蛋白，并且顯示出了高效的中和能力，包含該抗體的試劑盒可以檢測新型冠狀病毒或其S蛋白或S蛋白的RBD在樣品中的存在或其水平或者可以用于診斷受試者是否感染了新型冠狀病毒。
隨著研究的深入，高福團隊發(fā)現了“與新型冠狀病毒的抗體有效結合的表位”，通過表位的鑒定，可以找到最有效的抗體結合位點。
2020年12月，對于如何有效篩查疫苗待接種人群以及高效監(jiān)測已接種人群的免疫效果，高福團隊與江蘇美克聯(lián)合開發(fā)出了快速、準確的中和抗體檢測試劑盒（膠體金法）。
隨著疫情的蔓延與變異株的出現，需要能夠抵消抗體因病毒變異而導致的中和能力的下降，且對變異株仍然有效的抗體或抗體片段及它們衍生的疫苗、試劑盒，2021年2月，高福團隊發(fā)現了“針對新型冠狀病毒的人ACE2改造蛋白、ACE2-hFc類抗體蛋白”，并且公開了這種融合蛋白用于制備檢測樣品中是否存在新冠病毒突變株的試劑及試劑盒的應用。另外，微生物研究所能夠充分利用優(yōu)先權的制度，利用一年的時間來完善申請，2021年不少申請要求了在先申請優(yōu)先權。比如2021年2月申請的2019新型冠狀病毒N蛋白線性表位肽和單克隆抗體及在檢測試劑盒中的應用，該申請優(yōu)先權日為2020年2月4日。2021年7月申請的“一種抗新型冠狀病毒的雙特異性抗體”（免疫雙抗），提高了母源單抗的選擇性和中和活性（優(yōu)先權日2020年7月31日）。除了針對抗體的研究，微生物研究所還把研究對象擴展到了對治療或改善新型冠狀病毒肺炎有效的藥物身上，其與中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所聯(lián)合申請的GC376化合物/博賽潑維（Boceprevir）在治療或改善新型冠狀病毒肺炎中的應用（優(yōu)先權日2020年4月24日），在這兩個申請中記載了GC376化合物/博賽潑維和瑞德西韋聯(lián)用的協(xié)同增效作用。
2021年6月，微生物研究所的其他研究人員發(fā)現了一種“檢測SARS-CoV-2變異毒株核酸的方法”，與高福團隊的研究重點不同，該方法針對的是核酸檢測試劑盒，該方法突破了當時熒光PCR技術難以實現單堿基鑒別的技術瓶頸。
2022年初，微生物研究所與江蘇美克繼續(xù)合作，針對Omicron突變株和高致病性Delta突變株，公開了“S-RBD蛋白”和“N蛋白”雙表位識別的聯(lián)檢試劑盒，利用不同抗體識別新型冠狀病毒不同表位，可以快速、直觀的區(qū)分新型冠狀病毒高傳播Omicron突變株和高致病性Delta突變株。
江蘇省疾病預防控制中心
（江蘇省公共衛(wèi)生研究院）
江蘇省疾病預防控制中心（以下簡稱江蘇疾控中心）與試劑盒相關的專利共19項，其中已授權的有17項，還有兩項處于審中狀態(tài)。
2020年3月，提出了與“檢測新型冠狀病毒抗體的試紙條”（膠體金免疫層析試紙條）相關的專利申請，該申請通過獲得新型冠狀病毒核蛋白（N蛋白），將抗原抗體的特異性結合特性與膠體金免疫層析技術相結合，采用間接法制備得到用于現場快速檢測新型冠狀病毒IgM抗體的膠體金免疫層析試紙條；2020年5月，多件專利申請重點圍繞能特異地結合新型冠狀病毒NP蛋白的抗體以及在檢測新型冠狀病毒中的用途進行布局，并公開雙抗體夾心法檢測NP檢測限可達0.78 ng/mL以下；2021年11月，還申請了與“檢測新型冠狀病毒亞基因的熒光定量PCR方法及試劑盒”相關的專利，選擇新型冠狀病毒N亞基因的保守區(qū)設計引物探針，確保對目前的新型冠狀病毒基因型或進化分支的亞基因均可檢測，通過在上游引物的第4位人工引入A～G突變，突變后引物提高了Tm值，相對其他突變類型及野生型，熒光信號值更高、Ct值更小，從而提高了檢測的敏感度，同時試劑盒使用人內源基因RNaseP作為內標以質控核酸抽提及PCR反應過程，消除假陰性的產生，使整個檢測過程實驗準確可靠。
達安基因股份有限公司
作為企業(yè)主體的代表，達安基因股份有限公司（以下簡稱達安基因）針對新型冠狀病毒的研究也取得了顯著的成績，與試劑盒相關的專利共有18項，其中已授權的有3項，15項處于審中狀態(tài)。除此之外，其專利的海外布局也涉及了歐專局、美國、世界知識產權組織等多個國家和地區(qū)。值得一提的是，2020年3月申請的專利名稱為“新型冠狀病毒ORF1ab基因核酸檢測試劑盒”獲得了第八屆廣東專利獎金獎，該申請6月獲得授權，12月參與專利獎評選，從授權到本次專利獎申報時間僅相隔半年，在二十個金獎中，是唯一一件當年申請并獲得授權的專利[6]。今年4月15日，經國家知識產權局評審，該申請預獲第二十三屆中國專利金獎，表明該專利產品的技術創(chuàng)新性得到了國家等級評審的肯定。
達安基因以及其背后的科研人員從拭子保存管、樣本核酸釋放（提取）、檢測靶標，到反應體系DNA酶、PCR反應體系乃至PCR儀等，從核酸檢測試劑盒到檢測方法再到檢測儀器，針對核酸檢測的全過程都進行了深入的研究及專利布局，其核心發(fā)明人蔣析文更是在 2020年12月被授予“廣州市抗擊新冠肺炎疫情先進個人”稱號。
在2020年1月新冠病毒基因組公布之后，僅歷時2個月，達安基因便申請了一批候選檢測靶標專利——E基因、N基因和ORF1ab基因（獲獎專利），緊隨其后又申請了多靶點檢測相關的專利以及試劑盒產品的專利，其中ORF1ab和N基因雙靶標相關專利的技術方案中確定了兩靶標的方案[6]，達安基因就試劑盒產品進行了產品注冊，誕生出兩款新型冠狀病毒2019-nCoV核酸檢測試劑盒（熒光PCR法），其中，國械注準20203400749試劑盒可在一個小時內完成整個檢測過程，方便快捷。2020年5月，達安基因就核酸檢測采樣時的拭子用保存管進行了發(fā)明和實用新型專利的一案雙申，可見其在專利申請上的全面布局意識。2020年7月達安基因的專利申請重點落在改進數字PCR檢測方法及體系上，2020年末又陸續(xù)申請了與核酸檢測相關的逆轉錄酶突變體、其他產品整合及原材料的改進相關的專利，從2021年起，陸續(xù)申請了針對變異株的核酸檢測試劑盒的專利以及與之相適應的PCR體系的專利。
圖8：達安基因兩種批準上市的核酸檢測試劑盒
小結與期待
我國從疫情出現到各類檢測試劑盒的推出，歷時短暫，可見戰(zhàn)勝疫病離不開科技的支撐。不論是高校研究所還是企業(yè)主體都不遺余力的在這場疫情攻堅戰(zhàn)中貢獻自己的力量。但在檢測靈敏性以及檢測速度等方面試劑盒還有改進的空間，對此我們也期待著檢測試劑盒技術不斷地革新，爭取實現越來越少的“漏檢”、“錯檢”。
專利作為技術的承載載體，本身包含著技術創(chuàng)新的最新的價值，通過深度挖掘、分析專利大數據，能夠快速地鎖定目標技術領域的科研團隊和重點企業(yè)，對比選擇多種技術解決方案，為新冠病毒的快速、準確檢測尋找技術突破口。
本文通過對重點申請人的專利初步分析，大概梳理出其研究內容和專利布局的初步脈絡，供廣大的企業(yè)主體以及研究人員以及知識產權從業(yè)者參考。
最后，正如中國工程院院士、軍事科學院軍事醫(yī)學研究院研究員陳薇所說：“國家有必要建立防疫科研白名單，形成真正有力的首席科學家體制，長期支持一批團隊一輩子就做某種病毒或細菌的深入系統(tǒng)研究，不追熱點，敢坐冷板凳”，正因為存在這樣一批為我們保駕護航的科研衛(wèi)士，我們相信，這場歷時良久的病毒攻堅戰(zhàn)一定會取得全面的勝利，讓我們共同期待這一天的到來[7]。
資料來源：
[1] 維基百科
https://zh.wikipedia.org/wiki/2019%E5%86%A0%E7%8A%B6%E7%97%85%E6%AF%92%E7%97%85
[2] 國家藥品監(jiān)督管理局數據查詢網
https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/home-index.html#category=yp
[3]《已有50多款上市！國內新冠病毒檢測試劑盒現狀分析》美柏醫(yī)健
[4]《粵開醫(yī)藥專題研究系列二——疾病快速檢測方法論：核酸檢測和抗原抗體檢測》
[5]《科普漫畫——新冠病毒狙擊戰(zhàn)之新冠病毒抗體檢測試劑盒》國家藥品監(jiān)督管理局
[6]《第八屆廣東省專利獎評析！一件核酸檢測專利背后的布局分析》IPRDaily
[7]《專利大數據“把脈”國內冠狀病毒檢測診斷技術》北京知識產權運營管理有限公司
（原標題：新型冠狀病毒檢測試劑盒原理及相關專利申請現狀分析）
來源：IPRdaily中文網（iprdaily.cn）
作者：王婧 金柳欣 北京林達劉知識產權代理事務所
編輯：IPRdaily王穎 校對：IPRdaily縱橫君
注：原文鏈接： 新型冠狀病毒檢測試劑盒原理及相關專利申請現狀分析 （點擊標題查看原文）
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本文來自IPRdaily中文網（iprdaily.cn）并經IPRdaily.cn中文網編輯。轉載此文章須經權利人同意，并附上出處與作者信息。文章不代表IPRdaily.cn立場，如若轉載，請注明出處：“http://islanderfriend.com
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