百億級重磅大藥LCZ696遭遇專利阻擊！組合物專利被宣告全部無效

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作者：魯禮炎 隆安（上海）律師事務(wù)所 合伙人律師 專利代理人 知識產(chǎn)權(quán)律師公眾號

原標(biāo)題：百億級重磅大藥LCZ696遭遇專利阻擊，組合物專利被宣告全部無效--簡評含有纈沙坦和NEP抑制劑的藥物組合物專利無效案

醫(yī)藥專利對于醫(yī)藥企業(yè)的來說是非常重要的資產(chǎn)，而且一項發(fā)明的產(chǎn)生，需要科學(xué)家及技術(shù)人員通過大量的實驗獲得，付出的成本很高。而專利實際上是對之前所有付出及成果的匯總與保護(hù)。千萬不要過于吝惜這臨門一腳投入，應(yīng)當(dāng)精心策劃、充分檢索、做好戰(zhàn)略布局、認(rèn)真撰寫，才能獲得一件高質(zhì)量的專利，成為企業(yè)真正的資本和核心競爭力。

諾華重磅心衰藥物沙庫巴曲纈沙坦鈉片遇挫。1月3日，國家知識產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會發(fā)布諾華重磅藥物Entresto（沙庫巴曲纈沙坦鈉片，LCZ696）的組合物專利審查結(jié)果：專利權(quán)人諾華股份有限公司的發(fā)明創(chuàng)造《含有纈沙坦和NEP抑制劑的藥物組合物》“宣告專利全部無效”。

LCZ696是一種治療心衰的藥物，2015年7月獲得了美國FDA批準(zhǔn)上市，同年11月獲得歐盟批準(zhǔn)。2017年7月，諾華宣布Entresto（沙庫巴曲纈沙坦鈉片，LCZ696）正式獲得CFDA批準(zhǔn)在中國上市，用于射血分?jǐn)?shù)降低的成人慢性心衰患者，以降低其心血管死亡和心衰住院的風(fēng)險。

LCZ696一度被諾華作為重整心血管市場的重磅大藥打造，分析師預(yù)測其金額將高達(dá)100億美元。

如此被市場看好的重磅大藥，也是眾多藥企虎視眈眈的領(lǐng)域。如果專利布局被攻破，意味著市場將有可能會被瓜分。國家食藥總局藥品審評中心顯示，針對沙庫巴曲纈沙坦鈉片，四川青木制藥、成都苑東生物制藥申請化藥2.1類新藥臨床試驗申請，受理號分別為CXHL1700256、CXHL1700257、CXHL1700258。

當(dāng)然，對于諾華而言，其依然有權(quán)在3個月內(nèi)向北京知識產(chǎn)權(quán)法院起訴尋求救濟(jì)。

本文對該專利無效決定進(jìn)行了簡要解讀，并就一下問題進(jìn)行簡要評析, 拋磚引玉，共同探討：

1.聯(lián)合用藥專利和復(fù)方制劑的區(qū)別及專利保護(hù)應(yīng)注意的問題

2.實驗數(shù)據(jù)在證明取得意料不到的技術(shù)效果的標(biāo)準(zhǔn)問題

3.申請日后補(bǔ)充的實驗數(shù)據(jù)的接受及證明力問題

一、決定要點  

1、如果一項發(fā)明存在多個要解決的技術(shù)問題，并不要求其必須解決說明書記載的所有要解決的技術(shù)問題，只要其解決了所保護(hù)的技術(shù)方案要解決的其中一個技術(shù)問題，對該技術(shù)方案而言就達(dá)到了充分公開的要求。

2、權(quán)利要求保護(hù)范圍的邊界是否清晰與保護(hù)范圍大小無關(guān)。判斷權(quán)利要求保護(hù)范圍的概括是否合理，應(yīng)考察其與發(fā)明創(chuàng)造的技術(shù)貢獻(xiàn)是否相稱，針對的往往是具有授權(quán)前景的技術(shù)方案，如果發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比未達(dá)到顯而易見，則判斷權(quán)利要求概括是否恰當(dāng)并無意義。

3、申請日后補(bǔ)交的實驗數(shù)據(jù)不屬于專利原始申請文件記載和公開的內(nèi)容，這些實驗數(shù)據(jù)也不是專利的現(xiàn)有技術(shù)的內(nèi)容，根據(jù)先申請制原則和專利制度以公開換保護(hù)的本質(zhì)，接受這些數(shù)據(jù)的前提必須是其所證明的技術(shù)效果能夠從原說明書中得到。

二、案件無效背景  

本案涉及諾華藥物Entresto（沙庫巴曲纈沙坦鈉片，LCZ696），為諾華重整心血管領(lǐng)域雄風(fēng)的重磅新藥，主要用于心力衰竭的治療。

LCZ696是一種治療心衰的藥物，2015年7月獲得了美國FDA批準(zhǔn)上市，同年11月獲得歐盟批準(zhǔn)。2016年2月，諾華向中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）提交了上市申請，同年12月被CDE以“與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢”的理由納入了優(yōu)先審評。

去年7月，諾華宣布Entresto（沙庫巴曲纈沙坦鈉片，LCZ696）正式獲得CFDA批準(zhǔn)在中國上市，用于射血分?jǐn)?shù)降低的成人慢性心衰患者，以降低其心血管死亡和心衰住院的風(fēng)險。

LCZ696一度被諾華作為重整心血管市場的重磅大藥打造，分析師預(yù)測其金額將高達(dá)100億美元。心力衰竭的用藥市場巨大，僅在美國，就有超過500萬患者，預(yù)計到2030年，發(fā)病率增長50%，發(fā)病人數(shù)超過800萬人；而同時LCZ-696臨床優(yōu)勢顯著，與臨床廣泛應(yīng)用、改善生存的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）依那普利（enalapril）相比，LCZ-696不僅使心血管疾病死亡率和首次住院率降低了五分之一，還降低了癥狀惡化、額外治療和急診治療等發(fā)生率。

專利權(quán)人諾華股份有限公司2003年1月16日提交了名稱為“含有纈沙坦和NEP抑制劑的藥物組合物“專利申請，優(yōu)先權(quán)日期為2002年1月17日，該專利是03802268.0的分案申請。并于2015年4月8日獲得授權(quán)（專利號：ZL201110029600.7）。2017年4月5日被提起無效。本案列為專利復(fù)審委員會”重大案件公開審理“的第五例案件。

復(fù)審委最終宣告諾華的專利ZL201110029600.7專利權(quán)全部無效，本無效案件的基本信息如下：

三、決定解讀  

① 說明書符合充分公開

請求人認(rèn)為本專利解決的技術(shù)問題是提供一種具有協(xié)同效果的治療或預(yù)防高血壓等多種疾病的藥物組合物。而在說明書中并未披露和記載實驗方法、實驗數(shù)據(jù)、用藥比重等情況下“斷言式結(jié)論”認(rèn)為纈沙坦和中性內(nèi)肽酶抑制劑可以產(chǎn)生協(xié)同作用，以及多種適應(yīng)這個的效果，不符合專利法上充分公開的要求。

合議組認(rèn)為，說明書中公開了纈沙坦具有降壓作用，中性內(nèi)肽酶抑制劑具有降壓作用，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，兩種分別具有降壓作用的化合物組和之后，在沒有相反證據(jù)的情況下，其組合具有協(xié)同降壓的效果具有可行性和合理性。說明書符合充分公開的要求。

本領(lǐng)域技術(shù)人員基于說明書記載的內(nèi)容可以判斷本專利所要解決的技術(shù)問題至少包括提供“一種有效治療高血壓的藥物組合物“”一種具有協(xié)同作用的治療高血壓的組合物“。如果一項發(fā)明存在多個要解決的技術(shù)問題，并不要求其必須解決說明書記載的所有要解決的技術(shù)問題，只要保護(hù)了其中一個要解決的技術(shù)問題，就該技術(shù)方案而言，已經(jīng)達(dá)到了充分公開的要求。

②權(quán)利要求1不具有創(chuàng)造性

權(quán)利要求1保護(hù)一種藥物組合物，其包括（i）AT1-拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和（ii）N-(3-羧基-1-氧代丙基)-（4S）-對-苯基苯基甲基）-4-氨基-2R-甲基乙酸乙酯或其可藥用鹽以及可藥用載體。證據(jù)13公開了AII拮抗劑和NEP抑制劑組合物可以治療高血壓和充血性心衰，那么評價創(chuàng)造性的關(guān)鍵點就是本權(quán)利要求1的技術(shù)方案降血壓方面取得的技術(shù)效果。

合議組認(rèn)為，聯(lián)合用藥是選用高血壓藥物的原則之一，聯(lián)合用藥可以減少每一種藥的用量和不良反應(yīng)，并得到協(xié)同作用的效果。而要具有協(xié)同效果，并非隨意的組合所能獲得。因此，AT1-拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和（ii）N-(3-羧基-1-氧代丙基)-（4S）-對-苯基苯基甲基）-4-氨基-2R-甲基乙酸乙酯或其可藥用鹽的組合具有協(xié)同效果需要藥效試驗進(jìn)行證實。但是說明書和實施例并沒有公開具體的實驗數(shù)據(jù)或結(jié)果來證明本發(fā)明的技術(shù)方案所述組合具有意料不到的治療效果。

對于專利權(quán)人提交的申請日后補(bǔ)充的實驗數(shù)據(jù)，以證明高血壓動物模型中具有降低平均動脈壓協(xié)同作用，因為其證明的技術(shù)效果并不能再說明書中得到，因此未被接受。并且，說明書中采用的動物模型是DOCA-鹽和SHR兩種大鼠模型，而補(bǔ)交的實驗數(shù)據(jù)是Dah1、SHPsp和SHR三種大鼠模型，且SHR大鼠實驗并未顯示組合藥物的協(xié)同作用。

因此，合議組認(rèn)為：本領(lǐng)域技術(shù)人員有動機(jī)將現(xiàn)有的兩種具有血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和NEP抑制劑進(jìn)行組合，其效果也是可以預(yù)期的，因此不具有創(chuàng)造性。

③權(quán)利要求2不具有創(chuàng)造性

權(quán)利要求2保護(hù)一種藥物包，其在獨立的容器中包含單包裝的藥物組合物，其在一個容器中包含含有N-(3-羧基-1-氧代丙基)-（4S）-對-苯基苯基甲基）-4-氨基-2R-甲基乙酸乙酯的藥物組合物，在第二個容器中包含有纈沙坦的藥物組合物。和附件13相比，權(quán)利要求2要解決的技術(shù)問題就是提供一種具有治療高血壓的藥物包。而將兩種聯(lián)合使用的藥物制成單獨的包裝也是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段。因此，權(quán)利要求2不具有創(chuàng)造性。

四、觀點及啟示  

1、聯(lián)合用藥與復(fù)方制劑的專利申請

本案中，復(fù)審委認(rèn)為AT1-拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和（ii）N-(3-羧基-1-氧代丙基)-（4S）-對-苯基苯基甲基）-4-氨基-2R-甲基乙酸乙酯或其可藥用鹽的組合屬于聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥的關(guān)鍵是協(xié)同作用的認(rèn)定。主要考量指標(biāo)應(yīng)該是在安全和有效性方面是否具有突出的效果。例如，副作用大大降低、或者藥效顯著提升等等。而這些需要通過系列的實驗數(shù)據(jù)來進(jìn)行佐證，并最好能有對比實驗。

【最高人民法院（2011）行提字第8號行政判決書】最高人民法院認(rèn)為：臨床聯(lián)合用藥與復(fù)方制劑雖屬于不同的技術(shù)領(lǐng)域，性質(zhì)有所不同，但亦具有十分緊密的聯(lián)系。在臨床聯(lián)合用藥公開了足夠的技術(shù)信息的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠從中獲得相應(yīng)的技術(shù)啟示。在對比文件公開了豐富、詳實的技術(shù)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員已能獲得足夠的啟示并有足夠的動機(jī)，獲得涉案專利技術(shù)。其次，由于立法目的、規(guī)范對象以及具體標(biāo)準(zhǔn)均有實質(zhì)性的區(qū)別，故對于涉及藥品的發(fā)明創(chuàng)造而言，在其符合專利法中規(guī)定的授權(quán)條件的情況下，即可授予專利權(quán)，無需另行考慮該藥品是否符合其他法律法規(guī)中有關(guān)藥品研制、生產(chǎn)的相關(guān)規(guī)定。再次，專利申請人未能在專利說明書中公開的技術(shù)方案、技術(shù)效果等，一般不得作為評價專利權(quán)是否符合法定授權(quán)確權(quán)標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。

筆者認(rèn)為，臨床用藥或者復(fù)方制劑專利的申請，專利申請時間節(jié)點的選擇、實驗方案的設(shè)計、實驗數(shù)據(jù)的表述等等，對于專利的授權(quán)前景及穩(wěn)定性都有重要的意義。

2、聯(lián)合用藥與復(fù)方制劑的區(qū)別與認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)

聯(lián)合用藥與復(fù)方制劑的區(qū)別和聯(lián)系在理論和實務(wù)中未有定論。

1、《藥劑學(xué)》（人民衛(wèi)生出版社1986年11月出版）中記載：“在制劑生產(chǎn)中往往用二種或二種以上藥物配成復(fù)方制劑，其目的是為了服用方便，提高療效和減少不良反應(yīng)?！谂R床治療上也經(jīng)常采用合并用藥的方式來提高藥物的療效或降低藥物的毒副作用。

2、《藥理學(xué)》中記載：“聯(lián)合用藥”中記載：“兩種或兩種以上的藥物同時或前后使用稱為聯(lián)合用藥或配伍用藥。藥物聯(lián)合使用其藥理作用加強(qiáng)者稱為協(xié)同作用?！幬锫?lián)合使用其藥理作用減弱者稱為對抗作用或拮抗作用?！薄奥?lián)合用藥的目的是為了提高療效、克服不良反應(yīng)及防止某些病原體耐藥性的產(chǎn)生，這在臨床醫(yī)療中具有重要使用價值；但是不合理的聯(lián)合用藥，不但難以提高療效，還可能降低療效或出現(xiàn)不良反應(yīng)。這是由于兩種藥物在吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄或藥理作用等方面的相互干擾所造成的，這種相互影響稱為藥物的相互作用?！?

3、復(fù)審委曾經(jīng)在針對第8113號無效決定的答辯中認(rèn)為：雖然聯(lián)合用藥和復(fù)方制劑是不同的概念，但是二者密切相關(guān)。聯(lián)合用藥是一種給藥方式，包含以復(fù)方制劑的方式，二者并不具有本質(zhì)區(qū)別。

3、醫(yī)藥專利申請時，實驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)備與答辯

醫(yī)學(xué)和藥學(xué)都屬于實證性科學(xué)范疇，需要大量的實驗來驗證。醫(yī)藥領(lǐng)域的專利申請，也離不開大量的實驗和數(shù)據(jù)。特別是對于老藥新用、聯(lián)合用藥及復(fù)方制劑等創(chuàng)新領(lǐng)域，在撰寫申請文件時詳細(xì)有針對性的記載發(fā)明的有益技術(shù)效果，可以有力地證明發(fā)明技術(shù)方案的顯著的進(jìn)步；而當(dāng)在審查過程中受到創(chuàng)造性質(zhì)疑時，通過對發(fā)明技術(shù)效果的有效答復(fù)，可以加快推進(jìn)審查過程，提高專利授權(quán)的可能性。

為了更好的獲得授權(quán)，筆者認(rèn)為應(yīng)注意如下幾點：

1、 充分的檢索，盡可能獲得最接近現(xiàn)有技術(shù)。并針對性的設(shè)計好相應(yīng)的實驗方案，同時基于發(fā)明的區(qū)別技術(shù)特征和該區(qū)別特征結(jié)合權(quán)利要求的其它已知特征而得到并記載明確的實驗數(shù)據(jù)，增強(qiáng)數(shù)據(jù)對于效果的說服力；

2、 在提供對比試驗數(shù)據(jù)以證明預(yù)料不到技術(shù)效果時，應(yīng)證明預(yù)料不到的技術(shù)效果是發(fā)明所要保護(hù)的整個范圍內(nèi)都可以達(dá)到的；同時由預(yù)料不到技術(shù)效果概括得到的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)適度、合理。

4、申請日后提交的補(bǔ)充實驗數(shù)據(jù)能否被接受問題

本案中，合議組對于申請日后提交的補(bǔ)充數(shù)據(jù)并未接受。盡管2017年專利審查指南增加了關(guān)于補(bǔ)交的實驗數(shù)據(jù)的規(guī)定，指出：對于申請日后補(bǔ)交的實驗數(shù)據(jù)，審查員應(yīng)當(dāng)予以審查。但是接受的條件很嚴(yán)格。

補(bǔ)交實驗數(shù)據(jù)所證明的技術(shù)效果應(yīng)當(dāng)是所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠從專利申請公開的內(nèi)容中得到的。因此，對于申請日后補(bǔ)交的實驗數(shù)據(jù)，如果與本申請的公開內(nèi)容一致，則應(yīng)當(dāng)被考慮。

該技術(shù)效果應(yīng)該是說明書中有實驗數(shù)據(jù)或其他證據(jù)支持的。僅僅在說明書存在簡單表述，之后在答復(fù)過程中補(bǔ)交數(shù)據(jù)，審查員是不會予以考慮的。

筆者認(rèn)為，醫(yī)藥專利對于醫(yī)藥企業(yè)的來說是非常重要的資產(chǎn)，而且一項發(fā)明的產(chǎn)生，需要科學(xué)家及技術(shù)人員通過大量的實驗獲得，付出的成本很高。而專利實際上是對之前所有付出及成果的匯總與保護(hù)。千萬不要過于吝惜這臨門一腳投入，應(yīng)當(dāng)精心策劃、充分檢索、做好戰(zhàn)略布局、認(rèn)真撰寫，才能獲得一件高質(zhì)量的專利，成為企業(yè)真正的資本和核心競爭力。

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作者：魯禮炎 隆安（上海）律師事務(wù)所 合伙人律師 專利代理人 知識產(chǎn)權(quán)律師

編輯：IPRdaily趙珍          校對：IPRdaily縱橫君

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