抗流感神器源起茴香八角？？？

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作者：殷實 審協北京中心材料部

原標題：抗流感神器源起茴香八角？？？【IP創(chuàng)新贏】

這幾年冬天的流行性感冒令我們記憶深刻的，除了“流感下的北京中年”之外，還有抗流感神藥磷酸奧司他韋。這回筆者和大家聊聊磷酸奧司他韋的前世。

每次世界范圍內流感大爆發(fā)，抗流感特效成分磷酸奧司他韋都會成為家喻戶曉的抗流感神器。奧司他韋的前身是化合物GS4104，是由吉列德科技公司研發(fā)的，生產權和銷售權于1996年轉讓給羅氏公司。

羅氏公司在臨床實驗結束后于1999年向FDA提交申請，其后把GS4104正式命名為達菲。2005年以后，隨著禽流感的蔓延，羅氏授權許可上海醫(yī)藥集團和東陽光集團生產，上藥集團生產的商品名為奧爾菲，東陽光生產的商品名為可威。（摘自鳳凰新聞）

吉列德公司研發(fā)時使用的原料為奎寧酸，由于當時奎寧酸來源不穩(wěn)定，羅氏公司的研發(fā)團隊利用莽草酸替代了奎寧酸，而莽草酸來自中國的傳統(tǒng)藥用植物八角茴香的豆莢（摘自鳳凰新聞）。

看到這里，是不是會想到

八角茴香能抗流感？

甚至有媒體在2005年禽流感爆發(fā)的時候，宣稱：達菲系提煉自中藥八角的化合物經過精煉而成，由于中國八角供不應求，導致達菲產能受限，此說法的流傳造成大陸和臺灣一些民眾搶購八角以應對可能到來的禽流感（源自百度百科）。

此時，筆者變身謠言粉碎機！

從莽草酸到最終的成品奧司他韋要經過十幾步復雜的化學反應，莽草酸先要與乙醇成酯得莽草酸乙酯，丙酮保護得到3,4-O-亞異丙基莽草酸乙酯，經甲磺?；?，縮酮交換，接著三乙基硅烷、四氯化鈦立體專一性還原開環(huán)，環(huán)氧化，疊氮化鈉開環(huán)，再次甲磺?；?，接著經Staudinger反應得到關鍵中間體氮丙啶，再用疊氮化鈉開環(huán)，氨基乙?；?，還原疊氮基為氨基的奧司他韋，再與磷酸成鹽得到磷酸奧司他韋（源自《藥物化學》，許軍等著，中國醫(yī)藥科技出版社，2014年8月，第132頁）。

也就是說原料和制作后的藥品不同，其作用更不相同，因而僅作為原料的莽草酸并不能起到抗流感病毒的作用。

世界上80%~90%的八角茴香生長在中國西南地區(qū)，主要集中在廣西自治區(qū)和云南省。據統(tǒng)計，中國66%的八角茴香是用來生產達菲。

從八角茴香的種子中提取和純化莽草酸是一個高投入的過程，大約需要用30kg八角茴香才能生產出1kg的莽草酸，所得到的藥物也僅僅夠一個人使用。由于全球范圍內流感爆發(fā)，使得奧司他韋需求量飆升，導致八角茴香短缺，僅僅利用植物提取法使得莽草酸供不應求。化學合成法雖然在產率及純度上有著明顯優(yōu)勢，但由于原料來源有限、化學廢棄物等問題使該方法沒有得到廣泛的生產應用。合成生物學家和化學家加大力度利用大腸桿菌開發(fā)替代生產路線，到2012年，羅氏制藥公司生產的達菲所需莽草酸主要依靠微生物發(fā)酵過程（部分摘自《全球生物剽竊案例研究》，王艷杰等，中國環(huán)境出版社，2015年，第285-287頁）。

雖然羅氏擁有奧司他韋的生產權和銷售權，但是羅氏后續(xù)相關專利申請也主要圍繞磷酸奧司他韋的合成過程進行布局，鮮見微生物發(fā)酵制備莽草酸的專利。值得注意的是，羅氏的這些專利具有中國同族專利，羅氏非常注重在中國的專利布局。

目前主要有兩種不同策略用于莽草酸的菌種構建，第一種通過剔除莽草酸激酶基因來阻斷莽草酸合成S3P的反應，從而達到積累莽草酸的目的。第二種是通過EPSP合成酶失活來切斷S3P之后的芳香氨基酸的合成途徑，使中間產物S3P積累轉化形成莽草酸（摘自《發(fā)酵工程研究進展》，王玉炯等，寧夏人民出版社，2007年，第216頁）。

微生物發(fā)酵合成莽草酸的主要相關專利目前主要分布在美國、日本和中國。

美國早期研究團隊是密歇根大學的John Frost實驗室，John Frost教授在2005年創(chuàng)辦了一家小型公司——Draths Corp，用來生產化工、制藥、食品行業(yè)的必須原材料，其中包括莽草酸。Frost和他的共同發(fā)明者Karen Draths申請的利用大腸桿菌生產莽草酸的專利后來授權給了羅氏。2011年11月，Draths Corp和其知識產權被美國的合成生物公司阿米瑞斯(Amyris)收購（摘自《全球生物剽竊案例研究》，王艷杰等，中國環(huán)境出版社，2015年，第285-287頁）。從美國莽草酸相關專利分布圖來看，密歇根大學在大腸桿菌基因重組方面專利較多，從1999年持續(xù)到2004年。近年來，其研究重點集中在產物分離提取效率和生物合成系統(tǒng)構成等方面。尤其是，最近的申請US2016176799A1，其使用的許多溶劑是生物基的并且可以容易地再循環(huán)，且不需要相轉移催化劑來提取莽草酸。該實驗室將部分專利授權給了羅氏，羅氏莽草酸的生產技術部分依靠John Frost實驗室的技術研發(fā)（部分摘自《全球生物剽竊案例研究》，王艷杰等，中國環(huán)境出版社，2015年，第285-287頁）。

2009年開始，GREENLIGHT BIOSCIENCES INC.開始提出微生物發(fā)酵生產莽草酸的相關專利，其中兩件專利申請是通過基因編輯或蛋白酶處理控制代謝通量的方法，一件專利申請是通過結合光合ATP再生系統(tǒng)產生莽草酸的無細胞系統(tǒng)，都屬于較新的研究方向，值得關注。

日本微生物發(fā)酵制備莽草酸相關專利主要集中在東麗株式會社和味之素株式會社。雖然這兩家公司均不是制藥企業(yè)，但是其研究時間均早于美國密歇根大學John Frost實驗室。由于莽草酸是芳香氨基酸共用合成途徑中第一個分離并鑒定到的化合物，這條途徑被稱為莽草酸途徑。而味之素和東麗都是世界上生產氨基酸的巨頭，其具有深厚的研究基礎也是情理之中。并且東麗在提高產率上不僅僅局限于現有的基因編輯研究集中點，還研究了在發(fā)酵過程中加入一些特殊物質（例如JP2000232894加入過渡金屬等）。

我國在微生物發(fā)酵合成莽草酸的各個環(huán)節(jié)均有研究成果，包括菌種選擇、碳源選擇、基因編輯、加入抑制劑以及產物分離等方面。但是主要申請人都是研究院或大學，藥企的申請仍舊相對較少，僅有萊茵生物、上海海泰等。且最早的申請也是2006年開始提出的，技術切入點也都是常見的研究方向。目前大腸桿菌的研究已經達到了工業(yè)化生產水平，相似地，除了應用代謝工程生產莽草酸之外，作為芳香氨基酸合成途徑的中間代謝物的其他產品也在進行開發(fā)研究，例如奎寧酸、原兒茶酸、兒茶酚、沒食子酸和焦沒食子酚等。利用莽草酸途徑開發(fā)生產新產品的范圍正在不斷擴大。

說完專利，回到我們關心的流感話題。茴香八角起不了作用，還是得吃奧司他韋，既然是神器，是不是得了流感就得吃呢。

No！No！No！

來看一下權威的流感診療方案。

《流感診療方案（2018年版）》中推薦重癥病例的高危人群，應盡早使用奧司他韋治療。包括：年齡<5歲的兒童（2歲以下更易發(fā)生嚴重的并發(fā)癥）；年齡≥65歲的老年人，以及伴有以下情況或者疾病的患者，比如慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾?。ǜ哐獕撼猓⒛I病、肝病、血液系統(tǒng)疾病、神經系統(tǒng)及神經肌肉疾病、代謝及內分泌系統(tǒng)疾病等；肥胖人群；妊娠及圍產期婦女。

其他非高危人群，發(fā)生嚴重并發(fā)癥的風險相對低很多，服用奧司他韋可以緩解癥狀，縮短病程，不服用大多數也會自愈。

對于奧司他韋的預防作用，《流感診療方案（2018年版）》還提到，抗流感病毒藥物預防不能代替疫苗接種，只能作為沒有接種疫苗或接種疫苗后尚未獲得免疫能力的重癥流感高危人群，以及接觸過疑似流感病人或者近期去過公開的疫情場所人群的預防措施（以上摘自《新京報》2019-1-23）。

So，千萬不要盲目用藥！

筆者給大家總結一下重點：

• 1. 奧司他韋對普通感冒無效，僅對甲型流感和乙型流感有效；

• 2. 預防流感，流感疫苗是最有效的手段，奧司他韋不能替代流感疫苗（僅就價格而言就不劃算，嘿嘿?。?/span>；

• 3. 沒有接種疫苗或接種后還沒有免疫力的重癥高危人群以及接觸過流感患者或者去過疫情場所的人可以使用奧司他韋預防；

• 4. 感染流感的孕婦和哺乳期婦女可以使用奧司他韋。

• 感染后最好的辦法就是去看醫(yī)生。

流感季節(jié)已經悄悄接近，流感疫苗接種也在進行中，各社區(qū)接種點已經陸續(xù)出現斷苗的情況。除了疫苗、保持清潔等傳統(tǒng)預防手段以及適應癥服用奧司他韋還有什么值得注意的地方？還有一種可能是戒煙。最新實驗數據證明，吸煙者傳染概率是非吸煙者的5倍。

來源：IP創(chuàng)新贏（ID：IP2win）

作者：殷實 審協北京中心材料部

編輯：IPRdaily王穎          校對：IPRdaily縱橫君

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