藥企怎樣在專利鏈接制度下合理合規(guī)提前準(zhǔn)備仿制藥上市

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阿耐5年前

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來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：王險國知局專利審查(北京)協(xié)作中心

李洪江北京觀韜中茂律師事務(wù)所

原標(biāo)題：藥企怎樣在專利鏈接制度下合理合規(guī)提前準(zhǔn)備仿制藥上市——讀美國葛蘭素史克訴特瓦制藥公司卡維地洛案裁決有感

前言

影片《我不是藥神》在2018 年上映后，曾引起廣泛關(guān)注和熱烈討論。影片的背后，是一個真實的故事: 主人公陸某，于2002 年被發(fā)現(xiàn)患有慢性粒細(xì)胞白血病，必須服用瑞士諾華生產(chǎn)的專利抗癌藥格列衛(wèi)以維持生命。當(dāng)時，一個月劑量的格列衛(wèi)的國內(nèi)售價超過2 萬元。其價格之高，讓陸某無法承受長期服用的經(jīng)濟(jì)壓力。但是，停止用藥則意味著死亡。“生存，還是死亡?”這是一個殘酷而真實的問題。當(dāng)時一種印度仿制藥，和格列衛(wèi)藥效相當(dāng)，一個月劑量的售價僅為4，000 元( 再后來降至200元) 。于是，陸某從印度購買格列衛(wèi)的仿制藥，并幫助其他病友代購。電影熱映后，廉價的印度仿制藥一度成為人們關(guān)注的熱點。

加快仿制藥上市的速度，提高民眾對藥品的可及性，各國都在設(shè)計相關(guān)原研藥、仿制藥企和公眾之間利益平衡的政策。例如，據(jù)統(tǒng)計美國1984年有150余項到期藥品無人仿制。這使得藥品可及性與專利權(quán)保護(hù)都受到了較大影響。在此情況下，Bolar公司等仿制藥企要求在專利到期之前就允許其著手仿制藥審查的準(zhǔn)備工作，以縮短專利藥與仿制藥的間隔時間。這在當(dāng)時是侵權(quán)行為，然而，專利權(quán)人由于被高標(biāo)準(zhǔn)的審查要求所限制，也支持這一主張。在此背景下，美國推出了《藥品價格競爭和專利期恢復(fù)法案》（簡稱《Hatch-Waxman》法案）。該法案在藥品審查部門和專利機(jī)關(guān)間建立了鏈接制度，通過延長專利保護(hù)期限、允許仿制藥企提前著手準(zhǔn)備而不被視為侵權(quán)等途徑有效解決了各方之間的利益爭端，藥品專利鏈接制度也由此產(chǎn)生。

為了滿足公眾對藥品的要求，我國也一直在藥品專利鏈接上進(jìn)行有益的探索。2017年國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳連續(xù)發(fā)文提出要在我國建立藥品專利鏈接制度，2018年《藥品管理法修正案（草案送審稿）》中擬增設(shè)第四十四條規(guī)定“國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門在藥品審評審批時應(yīng)當(dāng)建立與藥品專利保護(hù)的銜接機(jī)制”， 2019年《關(guān)于強(qiáng)化知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的意見》為包括專利鏈接制度等在內(nèi)的若干保障知識產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新的制度建構(gòu)設(shè)置了完成期限，2020年《中華人民共和國政府和美利堅合眾國政府經(jīng)濟(jì)貿(mào)易協(xié)議》明確要求中方提供藥品專利糾紛早期解決機(jī)制，以及國家知識產(chǎn)權(quán)局推進(jìn)在2020年制定藥品專利糾紛早期解決機(jī)制的法律法規(guī)，并在《專利法修正案（草案二次審議稿）》中引入與藥品專利鏈接有關(guān)條款，至此，中國專利鏈接制度進(jìn)入實質(zhì)性的落實階段。

藥品專利鏈接( patent linkage) 制度本質(zhì)上是原研藥企業(yè)與仿制藥企業(yè)之間的市場博弈。根據(jù)藥品專利鏈接制度，仿制藥上市申請審批需要與原研藥的專利保護(hù)期相鏈接，具體包括專利聲明制度、桔皮書制度、數(shù)據(jù)獨占制度、遏制期制度、首仿藥市場獨占期制度等。專利鏈接制度將仿制藥審批與原研藥專利權(quán)狀態(tài)相聯(lián)系，使得仿制藥的注冊審批必須考慮原研藥的專利情況，這就直接影響仿制藥的上市進(jìn)度。

仿制藥公司為了盡快推出自己的仿制藥，加快仿制藥上市進(jìn)度，會根據(jù)專利鏈接的相關(guān)規(guī)定，選擇合適的策略，例如：根據(jù)Bolar例外，提前準(zhǔn)備相關(guān)申請資料。專利挑戰(zhàn)，排除仿制藥上市的壁壘、“縮減藥品標(biāo)簽”策略等。其中“縮減藥品標(biāo)簽”策略是仿制藥公司基于商業(yè)因素常用的一種策略之一?！翱s減藥品標(biāo)簽”是指仿制藥生產(chǎn)商對原研藥部分經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥提出仿制藥上市申請的行為。對于小分子藥物，仿制藥生產(chǎn)商通過“縮減藥品標(biāo)簽”策略可以繞過原研藥生產(chǎn)商為避免“專利懸崖”而陸續(xù)申請的“新用途”專利。在美國根據(jù)《Hatch-Waxman法案》，提交簡略新藥申請(簡稱ANDA)的申請人可以根據(jù)第viii 條聲明提交聲明，僅對橙皮書中列出的原研藥用途專利未涵蓋的適應(yīng)癥提出仿制藥上市申請。如果從標(biāo)簽上刪除與專利適應(yīng)癥相關(guān)的信息而不影響藥品安全性和有效性，則允許根據(jù)第viii條縮減適應(yīng)癥。由此產(chǎn)生的“縮減藥品標(biāo)簽”將僅包括與非專利適應(yīng)癥相對應(yīng)的部分原研藥標(biāo)簽。隨著受專利保護(hù)的適應(yīng)癥被排除，涉及“縮減藥品標(biāo)簽”的仿制藥專利侵權(quán)訴訟大多以失敗告終。但是，仿制藥生產(chǎn)商通過“縮減藥品標(biāo)簽”策略可以繞過原研藥“新用途”專利，并非一定可以避免在專利侵權(quán)訴訟中失敗。

一、葛蘭素史克（下文簡稱GSK）訴特瓦制藥美國有限公司(下文簡稱Teva)卡維地洛案（涉及“縮減藥品標(biāo)簽”案例的裁判）

1、案情介紹

卡維地洛是一種β受體阻滯劑，它是自20世紀(jì)60年代以來用于治療某些心臟疾病的一類藥物。20世紀(jì)80年代卡維地洛得到了進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用，其專利涉及US4503067A(下文簡稱067)，1985年公開，2007年到期。067專利中卡維地洛化合物和使用卡維地洛治療高血壓和心絞痛的方法。20世紀(jì)90年代初，研究表明β受體阻滯劑也可以用于治療一種叫做充血性心力衰竭(“CHF”)的疾病，這種疾病阻止心臟向身體輸送足夠的氧合血。GSK提交了一份新藥申請(簡稱NDA)報告，其中包括高血壓和CHF的適應(yīng)癥。GSK的NDA于1997年以Coreg?的品牌獲得批準(zhǔn)。這個治療方法的專利在美國的專利號為US5760069A，申請時間為1997年7月7日，公開的時間為1998年6月2日，公開的內(nèi)容是咔唑化合物在制備治療充血性心力衰竭的藥物中的應(yīng)用，具體公開了含有卡維地洛和一種或多種血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑的組合物。2003年心肌梗塞后的高血壓（簡稱“后MILVD”）適應(yīng)癥被批準(zhǔn)并添加到GSK的Coreg?的標(biāo)簽中，涵蓋了最近因心臟病發(fā)作而遭受心臟損傷的患者。此時， GSK在FDA的橙皮書中列出了關(guān)于卡維地洛的使用方法和用途的專利包括“069”和“821”專利以及“067”專利。到2007年3月，橙皮書上記載的專利信息就沒有涵蓋高血壓或后MILVD適應(yīng)癥，僅剩下關(guān)于“CHF”適應(yīng)癥的專利。

2002年3月，Teva向FDA申請批準(zhǔn)仿制藥卡維地洛，它請求FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為CHF、高血壓和后MILVD。Teva申請時提交了證明，解釋說它不會侵犯GSK的三項橙皮書上記載的專利中的任何一項。關(guān)于“067”專利，Teva提交了第三款聲明，通知GSK不會銷售其通用卡維地洛直到“067”專利過期。關(guān)于“069”和“821”專利，Teva提出了第四款聲明，通知GSK，它不會侵犯使用方法專利，因為它們是無效的和不可執(zhí)行的。與典型的Hatch-Waxman案例不同，GSK沒有基于橙皮書上專利起訴Teva，相反 GSK提出了重新申請‘069專利同時。

2004年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Teva的ANDA申請。隨后Teva發(fā)布了一份新聞稿，宣布FDA“暫時批準(zhǔn)卡維地洛片”，并指出“卡維地洛片是AB級通用等價物，相當(dāng)于GSK的Coreg?片劑，標(biāo)簽指示用于治療心力衰竭和高血壓。在Teva的卡維地洛產(chǎn)品最終獲得批準(zhǔn)之前，Teva修改了其ANDA的標(biāo)簽說明，在標(biāo)簽中刪除了適應(yīng)癥CHF指示。在2007年9月，F(xiàn)DA最終批準(zhǔn)Teva的ANDA作為GSK的Coreg?的AB級版本時，Teva的”縮減藥品標(biāo)簽”只標(biāo)明高血壓和后MILVD。Teva和FDA在此后的一份新聞稿中宣布批準(zhǔn)通用卡維地洛。Teva的簡短新聞稿指出該公司ANDA的最終批準(zhǔn)，以銷售通用版本的GSK的心血管藥物Coreg?(Carvedilol)片劑。同時，Teva指出不建議其產(chǎn)品應(yīng)用于治療CHF。

FDA在前一天發(fā)布的新聞稿中宣布包括Teva在內(nèi)14家公司已經(jīng)被批準(zhǔn)了“Coreg（卡維地洛）的第一個通用版本。所有14種AB級仿制藥都是根據(jù)僅用于高血壓和后MILVD的“縮減藥品標(biāo)簽”批準(zhǔn)的。FDA的聲明稱，“Coreg是一種廣泛使用的藥物，被FDA批準(zhǔn)用于治療高血壓、輕度至重度慢性心力衰竭和心臟病發(fā)作后左心室功能障礙， “通用產(chǎn)品的標(biāo)簽可能不同于Coreg，因為Coreg標(biāo)簽的部分受到專利和/或排他性的保護(hù)。Teva在銷售其通用卡維地洛時，從未明示其被批準(zhǔn)或可用于治療CHF。同時，Teva在產(chǎn)品目錄中列出了具有適當(dāng)識別信息的卡維地洛片，并闡述治療當(dāng)量等級為“AB”，“品牌”為Coreg?片劑。Teva的產(chǎn)品目錄解釋說，治療當(dāng)量評級即FDA認(rèn)為在治療上相當(dāng)于其他藥學(xué)上同等的產(chǎn)品。關(guān)于“AB”評級，目錄特別指出，“AB”代碼標(biāo)識“滿足必要生物等效性要求的產(chǎn)品。Teva還公布了處方參考資料，分發(fā)給醫(yī)生，并包括相同的基本信息。從通用產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)之時起，F(xiàn)DA也在“橙色書”中報告了Teva的卡維地洛產(chǎn)品的等效性評級。

2008年，在Teva和其他仿制藥已經(jīng)推出他們的卡維地洛防治藥產(chǎn)品時，GSK的069專利的重新頒布，專利號為USRE40000 (下文稱000)項專利?！?00”項專利提出了一種使用卡維地洛治療CHF的縮小方法，現(xiàn)在還需要在日常維持劑量中與另一種治療劑聯(lián)合治療，時間超過6個月，以降低死亡風(fēng)險?！?00”項專利專利要求1：一種降低因充血性心力衰竭而導(dǎo)致的死亡率的方法，該方法包括與一種或多種其他治療藥物一起使用治療上可接受的卡維地洛，所述藥物來自由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE)、利尿劑和地高辛組成的組，其中,包括在一個維持期內(nèi)管理上述病人的日常維持劑量，以減少充血性心力衰竭引起的死亡風(fēng)險，并維持期大于6個月。

在重新頒布“000”項專利之后，GSK將 “橙皮書”上記載的原來的專利刪除，并新列出了“000項專利。2011年，F(xiàn)DA指示Teva修改其標(biāo)簽，將CHF適應(yīng)癥記入標(biāo)簽。Teva修改了標(biāo)簽，但是Teva并沒有發(fā)布新聞稿或以其他方式通知醫(yī)生更改其標(biāo)簽也沒有改變通用卡維地洛的營銷方式；繼續(xù)以自批準(zhǔn)以來相同的方式銷售其產(chǎn)品。直到此時，GSK也沒有聲稱Teva的產(chǎn)品銷售侵犯了其“000”項的專利權(quán)。

2、訴訟過程

GSK 2014年GSK在美國特拉華州地區(qū)法院起訴Teva。GSK認(rèn)為雖然沒有直接證據(jù)證明Teva的引誘實際上導(dǎo)致了醫(yī)生對專利方法的直接侵犯，Teva的標(biāo)簽似乎沒有影響醫(yī)生的處方?jīng)Q定。但是，GSK認(rèn)為，“沒有標(biāo)簽，沒有誘因”，Teva將其卡維地洛列為A B評級，并表示它在治療上相當(dāng)于GSK的品牌卡維地洛是鼓勵侵權(quán)。Teva的標(biāo)簽是醫(yī)生知道如何開它或為什么他們會開它治療充血性心力衰竭的唯一方法。GSK認(rèn)為Teva通過在其“縮減藥品標(biāo)簽”和“全標(biāo)簽”下銷售其仿制卡維地洛行為侵犯了“000”專利的侵權(quán)。GSK起訴要求Teva賠償近7.5億美元損失。

Teva認(rèn)為，1）、GSK沒有能夠證明Teva的引誘實際上導(dǎo)致了醫(yī)生對專利方法的直接侵犯，也不能證明Teva的任何肯定行為都導(dǎo)致醫(yī)生根據(jù)專利方法了通用卡維地洛。GSK也沒有證明Teva的標(biāo)簽導(dǎo)致甚至一個醫(yī)生違反了聲稱的方法的證詞。2）、GSK對Teva推出時， “縮減藥品標(biāo)簽”沒有指示醫(yī)生開普通卡維地洛治療CHF也不存在異議。3）、GSK的專家Lietzan博士證明，2008年，Teva的卡維地洛片和Coreg?“被批準(zhǔn)用于不同用途。GSK的專家Mc Cullough博士作證說，他沒有讀過其他通用卡維地洛產(chǎn)品的標(biāo)簽，他只讀了Teva的標(biāo)簽，當(dāng)通用卡維地洛推出時，他“沒有積極地將”患者從Coreg?轉(zhuǎn)換為通用產(chǎn)品，但他“繼續(xù)開Coreg?”，藥劑師“自動切換”，往往不知情Teva的標(biāo)簽似乎沒有影響醫(yī)生的處方?jīng)Q定。4）、Mc Cullough博士作證說，在給卡維地洛開方治療CHF時，他被告知處方指南是由美國心臟協(xié)會和美國心臟病學(xué)院制定的，醫(yī)學(xué)研究研究卡維地洛，甚至GSK自己的Coreg?標(biāo)簽和宣傳材料。綜上，Teva認(rèn)為沒有對GSK的“000”專利的侵權(quán)。

在審判結(jié)束時，陪審團(tuán)認(rèn)為Teva在“縮減藥品標(biāo)簽”和“全標(biāo)簽”標(biāo)簽上導(dǎo)致了對“000項專利”的侵犯。陪審團(tuán)認(rèn)為GSK有權(quán)獲得2.341億的利潤損失，140萬美元的合理使用費損失。

審判結(jié)束后Teva提出JMOL(即請求法官依據(jù)法律直接判決，否定陪審團(tuán)意見的動議)動議，Teva認(rèn)為GSK沒有提供足夠的法律證據(jù)來支持相關(guān)的裁決。地區(qū)法院批準(zhǔn)JMOL動議，支持Teva，地方法院認(rèn)為：1、“既沒有足夠的證據(jù)，也沒有實質(zhì)性的證據(jù)支持陪審團(tuán)對誘因的裁決”。法院認(rèn)為GSKD 證據(jù)未能證明，即使是一個醫(yī)生，更不用說一個類別的醫(yī)生，因為Teva誘導(dǎo)而侵犯GSK的“000項專利。具體理由如下：1)、Teva在推出自己標(biāo)簽時，并不包括治療CHF或在“000專利”中聲稱的方法。2）、在開處方時，Mc Cullough博士甚至沒有讀過Teva的標(biāo)簽，他的處方行為，就像其他醫(yī)生一樣，在仿制卡維地洛進(jìn)入市場時沒有改變。3）、 “AB級”是一個相對術(shù)語；它必然需要對仿制藥和一些品牌參考藥物進(jìn)行比較。地區(qū)法院還引用了GSK專家Lietzan博士的證詞，證實AB評級只報告治療等同性。2、間接證據(jù)也不支持Teva侵犯專利權(quán)的裁判。缺乏醫(yī)生閱讀和理解的證據(jù)，并受到標(biāo)簽的影響，并給出了大量的證據(jù)，醫(yī)生在相關(guān)時期處方卡維地洛的決定受到多種非Teva因素的影響，這是一種認(rèn)為Teva引起侵權(quán)的推斷是不合理的。因此，地區(qū)法院批準(zhǔn)Teva的JMOL動議，結(jié)論是Teva在“縮減藥品標(biāo)簽”或完整的標(biāo)簽期內(nèi)沒有侵犯“000項專利。

地方法院判決后，GSK公司不服判決，向聯(lián)邦巡回法院提起上訴，GSK認(rèn)為地區(qū)法院在法律上和事實上都是錯誤的，陪審團(tuán)對誘導(dǎo)侵權(quán)的裁定得到了實質(zhì)性證據(jù)的支持，應(yīng)予維持。GSK對初審法院裁決提出上訴。聯(lián)邦法院于2020年10月2日作出了裁決。聯(lián)邦巡回法院認(rèn)為侵權(quán)是一個事實問題，陪審團(tuán)對其裁決進(jìn)行審查，以獲得實質(zhì)性證據(jù)的支持。有大量證據(jù)支持陪審團(tuán)在整個“000項專利”期間對Teva修改標(biāo)簽前后有關(guān)責(zé)任的文件和證詞記錄的調(diào)查結(jié)果。

3、案例點評

本案是一起典型關(guān)于的“縮減藥品標(biāo)簽”案例。本案中地方法院認(rèn)為，GSK沒有證據(jù)證明Teva存在直接或誘導(dǎo)侵權(quán)的證據(jù)。而聯(lián)邦法院卻給出了相反的結(jié)論。本案中焦點是Teva在“縮減藥品標(biāo)簽”和“完整標(biāo)簽”期間是否存在直接侵權(quán)和誘導(dǎo)侵權(quán)。首先我們從案情介紹中可知，Teva在FDA指示修改標(biāo)簽的時間是2011年，而此時，GSK關(guān)于卡維地洛的專利權(quán)有效，因此，筆者認(rèn)為這段時間Teva應(yīng)該是直接侵權(quán)，當(dāng)然這種侵權(quán)還需要考慮FDA在侵權(quán)中所起的作用，因為，Teva標(biāo)簽的修改是根據(jù)FDA指示進(jìn)行的。而在2007年前，Teva雖然在2002年3月提出申請標(biāo)簽中包括CHF，但是在2007年9月時批準(zhǔn)標(biāo)簽中并沒有包括CHF，此前Teva也沒有銷售相關(guān)產(chǎn)品，因此，不存在侵權(quán)。但是，在批準(zhǔn)標(biāo)簽中說明是治療當(dāng)量等級為“AB”，“品牌”為Coreg?片劑，在這種情況下是否存在誘導(dǎo)侵權(quán)，值得商榷。可見正確合理的使用“縮減藥品標(biāo)簽”策略至關(guān)重要，需要考慮是否存在直接侵權(quán)和間接侵權(quán)的可能，以免陷入不必要的訴訟之中。

二、案例對中國仿制藥企業(yè)的啟示

在美國，對橙皮書中列出的原研藥用途專利未涵蓋的適應(yīng)癥提出仿制藥上市申請。如果從標(biāo)簽上刪除與專利適應(yīng)癥相關(guān)的信息而不影響藥品安全性和有效性，則允許縮減適應(yīng)癥。由此產(chǎn)生的“縮減藥品標(biāo)簽”將僅包括與非專利適應(yīng)癥相對應(yīng)的部分原研藥標(biāo)簽?！翱s減藥品標(biāo)簽”策略是仿制藥公司基于商業(yè)因素常用的一種策略之一，是指仿制藥生產(chǎn)商對原研藥部分經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥提出仿制藥上市申請的行為。對于小分子藥物，仿制藥生產(chǎn)商通過“縮減藥品標(biāo)簽”策略可以繞過原研藥生產(chǎn)商為避免“專利懸崖”而陸續(xù)申請的“新用途”專利。但是上述策略也并非沒有一定的風(fēng)險。

隨著中國專利鏈接制度不斷推進(jìn)，中國仿制企業(yè)未來使用“縮減藥品標(biāo)簽”對原研藥部分經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥提出仿制藥上市申請繞過原研藥生產(chǎn)商為避免“專利懸崖”而陸續(xù)申請的“新用途”專利也將會增多，但是在使用此策略時一定要時刻關(guān)注原研藥的研發(fā)動態(tài)，適時對藥品標(biāo)簽進(jìn)行修改不至于落入原研藥申請的新的用途專利保護(hù)范圍，而引起專利訴訟，甚至?xí)虮慌星謾?quán)導(dǎo)致巨大損失。

三、仿制藥企怎樣能夠在專利鏈接制度下更好推進(jìn)自己仿制藥品合規(guī)上市

仿制藥企怎樣更好推進(jìn)自己仿制藥盡快合法合規(guī)上市是中國仿制藥企當(dāng)前面臨的主要課題之一。個人認(rèn)為以下策略可以助推仿制藥企盡快在合法合規(guī)的前提下推動自己的仿制藥上市。

1、Bolar例外的應(yīng)用

Bolar例外制度是為了緩和公共健康危機(jī)，平衡專利權(quán)利人與公眾利益而生。Bolar例外制度，又稱為法定試驗使用例外制度、強(qiáng)制審查例外制度，是指在藥品專利期屆滿前，其他醫(yī)藥企業(yè)為提供藥品行政審批所需的信息，而使用相關(guān)專利的行為不侵權(quán)。我國于2008年12月27日通過專利法第三次修正案，其中將為提供醫(yī)藥注冊申請所需信息而是他人專利的行為列為不侵犯專利權(quán)的行為。為我國仿制藥企業(yè)申請行政審批、搶占市場提供了法律依據(jù)，有利于加速仿制藥上市。因此，我國仿制藥企應(yīng)該充分利用Bolar例外制度，加快仿制藥在專利到期前的相關(guān)研究，同時仿制企業(yè)還應(yīng)注意不要擴(kuò)大廣告宣傳，因為，這樣的行為不在Bolar例外的范圍內(nèi)，容易引起侵權(quán)糾紛。

2、“縮減藥品標(biāo)簽”策略

如上討論的案例，雖然美國巡回法院裁判Teva侵權(quán)，但是，我們也不能因Teva “縮減藥品標(biāo)簽”策略上遇到了訴訟，就放棄這種策略。其實在實踐過程中，涉及“縮減藥品標(biāo)簽”的仿制藥專利侵權(quán)訴訟大多以失敗告終。因此，“縮減藥品標(biāo)簽”是繞過原研藥生產(chǎn)商為避免“專利懸崖”而陸續(xù)申請的“新用途”專利的最佳策略之一。

3、專利挑戰(zhàn)

專利挑戰(zhàn)一詞來源于美國的專利鏈接制度，Hatch-Waxman 法案規(guī)定：首個在ANDA 中提出第4項聲明且專利挑戰(zhàn)成功的仿制藥企業(yè)將享有180 天的市場獨占期。其中提到的專利挑戰(zhàn)實際上包括了兩方面含義，即專利無效挑戰(zhàn)和不侵權(quán)抗辯。專利無效挑戰(zhàn)是指通過挑戰(zhàn)他人專利的有效性、穩(wěn)定性或保護(hù)范圍，來消除專利侵權(quán)障礙或獲得其他商業(yè)利益。一旦原研產(chǎn)品的專利被成功無效，將推動仿制品種的提前上市，而不必等到專利到期后才能上市銷售。同時，如果是首個專利無效挑戰(zhàn)成功的仿制藥企業(yè)，還能獲得相應(yīng)仿制品種180 天的市場獨占獎勵，通過市場獨占期阻止其他仿制藥在一定時間內(nèi)參與競爭，從而使首仿藥能夠迅速樹立品牌形象，打開市場。專利無效挑戰(zhàn)是非常重要的一部分，也是各大仿制藥企業(yè)競相采取的專利策略。目前，國內(nèi)的專利無效案主要還是由國內(nèi)請求人向國外的原研企業(yè)發(fā)出的專利無效挑戰(zhàn)，占比50%以上?，F(xiàn)有專利無效案例顯示各主題專利的無效成功率均超過了50%。在所有主題類型中，晶型專利被提無效的案件量雖然并不高，但晶型專利的無效成功率最高，接近80%。選擇合適的策略進(jìn)行專利挑戰(zhàn)，不失為一種推進(jìn)仿制藥盡快上市的策略。筆者認(rèn)為專利挑戰(zhàn)時可用考慮如下方面。

1）、瞄準(zhǔn)潛力品種：在選擇仿制品種時，企業(yè)必然需要關(guān)注國外藥物巨頭的動向以及FDA、市場的后續(xù)反應(yīng)，對相應(yīng)疾病在國內(nèi)外的情況進(jìn)行徹底了解摸排，尤其是該藥物現(xiàn)有專利布局、預(yù)期在國內(nèi)的市場容量、用藥人群、未來發(fā)展趨勢、競品情況、企業(yè)自身的生產(chǎn)、研發(fā)、銷售資源匹配度等進(jìn)行全方位比照篩選，精準(zhǔn)選擇最有銷售潛力的品種，盡早立項研究。

2）、選擇好專利無效挑戰(zhàn)的時機(jī)

無論專利鏈接制度實施與否，國內(nèi)的專利挑戰(zhàn)企業(yè)一定要對無效審理的周期有一定的心理預(yù)期，通常從復(fù)審委提出無效申請開始到高院二審判決的平均審理周期差不多在三年左右。因此，如果證據(jù)在手準(zhǔn)備充分的話，提前半年到一年的時間才開始提起無效，顯然時間上將會顯得很倉促。對于專利挑戰(zhàn)的長期性和艱巨性，國內(nèi)仿制藥企業(yè)一定要早有準(zhǔn)備，選擇合適的時機(jī)至關(guān)重要。仿制藥企業(yè)如果希望通過專利無效挑戰(zhàn)途徑來申請仿制藥上市，選擇挑戰(zhàn)時機(jī)時需要給無效審理過程預(yù)留充足的時間，以盡量在專利到期前將原研專利無效。其次，在無效時機(jī)選擇時還需要考慮藥監(jiān)部門通常的審批進(jìn)度。最后，挑戰(zhàn)時機(jī)還需要結(jié)合研發(fā)工作的進(jìn)度、其他仿制藥企業(yè)針對同一品種的動向等因素作綜合考量。

3）、選擇恰當(dāng)?shù)?a href='http://islanderfriend.com/search_zhuanli.html' target='_blank'>專利無效挑戰(zhàn)的主題

原研企業(yè)一般都會采取分層次、多角度的專利布局，在化合物核心專利到期后通過外圍專利來進(jìn)一步延長保護(hù)。從各專利主題的無效成功率來看，晶型專利的無效成功率最高，組合物、用途和制劑的無效成功率次之，化合物和制備方法專利的無效成功率相對較低。仿制藥企業(yè)針對上述不同主題的專利可以采用不同的挑戰(zhàn)策略。對于化合物專利，由于無法從技術(shù)上進(jìn)行規(guī)避，只能通過無效請求的途徑來進(jìn)行挑戰(zhàn)。對于晶型和制劑專利，應(yīng)首先考慮技術(shù)規(guī)避戰(zhàn)略，仿制藥企業(yè)可以考慮開發(fā)適用于藥物使用的新晶型，研制與原研藥品生物等效的新藥物制劑處方，從技術(shù)上規(guī)避原研公司的專利。如上面的格列衛(wèi)案例中，仿制藥企對晶型專利均采取了技術(shù)規(guī)避。如果無法從技術(shù)上規(guī)避，則可以選擇專利無效策略。專利無效對于仿制藥企來說也存在一定風(fēng)險，因為專利無效需要投入大量的人力和財力，一旦專利被成功無效后，其技術(shù)內(nèi)容隨即進(jìn)入公有領(lǐng)域，任何人均可以自由實施，享受專利無效帶來的成果。此時如果自家仿制產(chǎn)品由于某種原因并沒有及時上市，則專利無效的結(jié)果只能是白白便宜了競爭對手，最終只能替他人做嫁衣。

4、簽訂反向支付協(xié)議

對于仿制企業(yè)來說，尤其在專利鏈接制度的刺激下，從專利挑戰(zhàn)訴訟的經(jīng)濟(jì)結(jié)果分析來看，仿制企業(yè)其所支出的成本主要是訴訟費、律師費等法律成本，如果敗訴，也由于產(chǎn)品未進(jìn)入市場，不會產(chǎn)生任何經(jīng)濟(jì)損失；而如果勝訴，則可以免去研發(fā)、審批等產(chǎn)品成本，甚至可以獲得一定期限的市場獨占期，迅速占領(lǐng)市場。對原研藥而言，仿制藥申請進(jìn)入市場發(fā)起的專利挑戰(zhàn)訴訟，案件勝訴并不會為其帶來任何經(jīng)濟(jì)收益，案件敗訴則會導(dǎo)致其丟失市場，前期投入無法回收，產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)損失。因此，原研藥企并不愿意冒敗訴以及失去市場的風(fēng)險，仿制藥也由于難于成功挑戰(zhàn)化合物專利，冒險上市可能導(dǎo)致仿制藥企業(yè)侵權(quán)，從原研藥企業(yè)和仿制藥企業(yè)的共同利益上而言，雙方為了減少利益損耗，避免可能出現(xiàn)的兩敗俱傷的后果，二者會趨向于和解，從而解決訴訟和市場的雙重壓力。因此，可以看出，和解作為一種商業(yè)方法，對于首仿藥企業(yè)和原研藥企業(yè)都有重要意義。

專利雙方簽訂和解協(xié)議是專利訴訟中的常見現(xiàn)象。反向支付協(xié)議的產(chǎn)生從某種程度看，符合專利調(diào)解的傳統(tǒng)，有利于盡快解決專利訴訟，使得利益沖突的兩類藥品企業(yè)在該協(xié)議下實現(xiàn)共贏，維護(hù)藥品的專利有效性，鼓勵從事原研藥專利研發(fā)專和仿制藥品質(zhì)創(chuàng)新，減少過度競爭帶來的總體損耗，且有可能實現(xiàn)仿制藥在市場上比預(yù)計時間更早上市，從而避免漫長的藥品專利有效性挑戰(zhàn)之爭，很可能加速仿制藥上市。我國的仿制藥企業(yè)可通過專利挑戰(zhàn)的威懾作用，達(dá)成與原研藥企業(yè)的和解，充分利用原研藥的損益估值以及影響原研藥專利穩(wěn)定性的證據(jù)，獲取對方的技術(shù)資源或者延期入市的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償，爭取市場主動性是很好的策略。另外，在和解過程中，仿制藥企業(yè)也可以通過有限度的創(chuàng)新研發(fā)行為、自身擁有的知識產(chǎn)權(quán)資源技術(shù)或者利用影響原研藥專利有效性的證據(jù)，迫使品牌藥企業(yè)分享其專利藥的市場壟斷利潤或采取交叉許可、技術(shù)互換或者共享資源等方式進(jìn)行合作，并對于相關(guān)藥品進(jìn)行合作運營，以達(dá)到利益最大化，最終將仿制藥盡可能安全和順利地推進(jìn)市場，參與同品牌藥的競爭。

四、案例啟示

通過上述分析，防制藥企業(yè)可以通過多種策略的選擇推進(jìn)自己的仿制藥在專利鏈接制度下合法、合規(guī)的盡快上市。同時，我們也應(yīng)該意識到，我國仿制藥企業(yè)一般都不具備上述涉及的策略的完整技能，因為，完整的使用相關(guān)策略，需要多方面的技術(shù)支持。仿制藥企業(yè)選擇一個國內(nèi)專業(yè)的IP團(tuán)隊共同合作制定合適的策略將顯得的尤文重要。因為，一個優(yōu)秀的IP律師團(tuán)隊可以更好地為仿制藥企業(yè)量身打造合適的策略，希望國內(nèi)仿制企業(yè)與專業(yè)的律師團(tuán)隊合作，迎接近期原研藥的“專利懸崖的到來”，加快仿制藥的上市速度，提高民眾對藥品的可及性。

參考文獻(xiàn)

1、何雋，“我不是藥神”---印度藥品專利的司法原則及其社會語境，清華法學(xué)，第14卷第1期

2、唐麗雯，我國藥品專利鏈接制度的完善研究，華中師范大學(xué)碩士論文

3、任潔芳，Bolar例外制度及其運用研究，湘潭大學(xué)碩士學(xué)位論文

4、程永順等，創(chuàng)新與仿制的平衡與發(fā)展----評Hatch-Waxman法案對美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的貢獻(xiàn)，科技與法律，第1期，總第131期

5、芐志家，藥品專利鏈接制度及國內(nèi)企業(yè)應(yīng)對策略研究

來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：王險國知局專利審查(北京)協(xié)作中心

李洪江北京觀韜中茂律師事務(wù)所

編輯：IPRdaily王穎校對：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：藥企怎樣在專利鏈接制度下合理合規(guī)提前準(zhǔn)備仿制藥上市（擊標(biāo)題查看原文）

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藥企怎樣在專利鏈接制度下合理合規(guī)提前準(zhǔn)備仿制藥上市

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