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原標(biāo)題：新冠緊急授權(quán)藥paxlovid化合物專(zhuān)利或不屬于輝瑞？
輝瑞公司2021年12月重要產(chǎn)品類(lèi)專(zhuān)利及與Paxlovid藥物相關(guān)專(zhuān)利解讀：本報(bào)告提供美國(guó)輝瑞公司（PFIZER）2021年12月新公開(kāi)的重要產(chǎn)品類(lèi)發(fā)明專(zhuān)利，并重點(diǎn)解讀其新近獲得美國(guó)FDA緊急使用授權(quán)的新冠藥物Paxlovid藥物相關(guān)的專(zhuān)利WO2021250648A1，通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)Pardes Biosciences公司授權(quán)專(zhuān)利US11124497B1的說(shuō)明書(shū)中已充分公開(kāi)輝瑞公司該藥物化合物的通式結(jié)構(gòu)及取代基條件。
內(nèi)容索引
1、輝瑞公司緊急授權(quán)使用藥物Paxlovid相關(guān)專(zhuān)利深度分析
（1）輝瑞公司3CL蛋白酶抑制劑藥物Paxlovid專(zhuān)利WO2021250648A1解讀
（2）Pardes Biosciences公司與Paxlovid結(jié)構(gòu)相似的化合物專(zhuān)利解讀
（3）南開(kāi)大學(xué)及中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所公開(kāi)與Paxlovid結(jié)構(gòu)相似的化合物通式
（4）最近2年抗新冠病毒3CL 蛋白酶抑制劑重要專(zhuān)利列表
2、輝瑞公司12月份公開(kāi)其他重要產(chǎn)品類(lèi)專(zhuān)利
美國(guó)輝瑞公司在2021年12月份全球范圍共有42件專(zhuān)利獲得公開(kāi)，其中美國(guó)專(zhuān)利10件，WO公開(kāi)9件，EP公開(kāi)7件，其他公開(kāi)國(guó)/地區(qū)還包括中國(guó)、西班牙和印度等。其專(zhuān)利內(nèi)容主要包括抑制或阻止冠狀病毒的含腈化合物（3CL蛋白酶抑制劑）、IL15變體、GLP1R激動(dòng)劑、Janus激酶抑制化合物、TL1A抗體治療炎癥性腸病、抗凝血因子X(jué)IA的單克隆抗體、BCMA如PF-06863135和抗PD-L1抗體治療癌癥、用于肺炎球菌疫苗的新免疫原性組合物、Lorlatinib Maleate晶型、作為JAK抑制劑的氨基嘧啶基化合物等。
2020-2021年國(guó)內(nèi)外有關(guān)3CL蛋白酶抑制劑抗冠狀病毒的專(zhuān)利較多，其中我國(guó)在該領(lǐng)域重要申請(qǐng)人包括南開(kāi)大學(xué)及中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所。
1、輝瑞公司緊急授權(quán)使用藥物Paxlovid相關(guān)專(zhuān)利深度分析
（1）輝瑞公司3CL蛋白酶抑制劑藥物Paxlovid專(zhuān)利WO2021250648A1解讀
輝瑞公司2021年12月份獲得公開(kāi)的專(zhuān)利中，最值得關(guān)注的1件專(zhuān)利是WO2021250648A1（Nitrile-Containing Antiviral Compounds），該專(zhuān)利涉及一種可以抑制或阻止冠狀病毒如SARS-CoV-2的復(fù)制的含腈化合物，該化合物是一種3CL蛋白酶抑制劑，該件專(zhuān)利共要了4個(gè)優(yōu)先權(quán)，均為美國(guó)專(zhuān)利，其中最早的優(yōu)先權(quán)日為2020年9月3日的美國(guó)專(zhuān)利63/073,982。而該專(zhuān)利公開(kāi)的化合物保護(hù)了輝瑞公司于2021年12月22日獲得美國(guó)FDA緊急使用授權(quán)（EUA）的口服抗新冠病毒藥物Paxlovid的其中一種主要成分
Nirmatrelvir（PF-07321332），即化合物(1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-Cyano-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl}-6,6-dimethyl-3-[3-methyl-N-(trifluoroacetyl)-L-valyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide（結(jié)構(gòu)式如下圖1所示）：
▲圖1 專(zhuān)利WO2021250648A1中公開(kāi)的PF-07321332結(jié)構(gòu)及相關(guān)信息
在該專(zhuān)利中，權(quán)利要求1首先要求保護(hù)結(jié)構(gòu)如下圖2所示的含腈的馬庫(kù)氏結(jié)構(gòu)化合物。
▲圖2 專(zhuān)利WO2021250648A1中公開(kāi)的化合物馬庫(kù)氏結(jié)構(gòu)
該專(zhuān)利在說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了與化合物Nirmatrelvir相關(guān)的晶型及晶型的固體，以及無(wú)定型結(jié)構(gòu)、甲基叔丁基溶劑化物（專(zhuān)利中化合物E62-E66），并在實(shí)施例13中公開(kāi)了該化合物的制備過(guò)程（下圖3），并公開(kāi)了其甲基叔丁基溶劑化物的制備過(guò)程。同時(shí)該專(zhuān)利在權(quán)利要求中要求保護(hù)的口服計(jì)量最大范圍為10mg-1500mg。
▲圖3 專(zhuān)利WO2021250648A1中公開(kāi)化合物PF-07321332制備過(guò)程
輝瑞公司之所以能夠快速開(kāi)發(fā)完成該治療新冠的化合物，是其在2002年SARS爆發(fā)時(shí)，結(jié)合早些科研發(fā)現(xiàn)，開(kāi)始設(shè)計(jì)SARS冠狀病毒的3CL蛋白酶抑制劑，并得到成藥化合物PF-00835231。但隨后2003年SARS疫情結(jié)束，于是輝瑞停止了對(duì)該藥物的研發(fā)工作。有關(guān)該化合物及化合物制備，輝瑞公司于2005年進(jìn)行專(zhuān)利申請(qǐng)（WO/2005/113580）。2020年新冠爆發(fā)，由于新冠病毒與其早期研究的SARS冠狀病毒復(fù)制所需的3CL 蛋白酶的序列在蛋白質(zhì)切割的催化位點(diǎn)100%相同，于是輝瑞在PF-00835231化合物基礎(chǔ)上，進(jìn)行化合物的優(yōu)化，通過(guò)引入氰基等最終得到滲透性和口服利用度均滿(mǎn)意的化合物PF-07321332。
（2）Pardes Biosciences公司與Paxlovid結(jié)構(gòu)相似的化合物專(zhuān)利解讀
通過(guò)檢索3CL蛋白酶抑制劑用于抗病毒專(zhuān)利，發(fā)現(xiàn)Pardes Biosciences公司2件獲得授權(quán)的專(zhuān)利，申請(qǐng)保護(hù)用于抗病毒的蛋白酶如3C-或3CL半胱氨酸蛋白酶抑制劑，專(zhuān)利公開(kāi)并要求保護(hù)如下圖4（US11174231B1，2021年11月16日獲得授權(quán)）和下圖5(US11124497B1，2021年9月21日獲得授權(quán))所示結(jié)構(gòu)的化合物。專(zhuān)利最早優(yōu)先權(quán)為2020年4月17日。
▲圖4 Pardes Biosciences公司專(zhuān)利US11174231B1中公開(kāi)的化合物結(jié)構(gòu)通式
▲圖5 Pardes Biosciences公司專(zhuān)利US11124497B1中公開(kāi)的化合物結(jié)構(gòu)通式
對(duì)比輝瑞開(kāi)發(fā)的藥物PF-07321332的結(jié)構(gòu)，Pardes Biosciences公司授權(quán)專(zhuān)利US11124497B1公開(kāi)的化合物通式及其獨(dú)立權(quán)利要求1有關(guān)可變?nèi)〈拿枋觯▓D5），兩者之間存在很大的結(jié)構(gòu)相似，同時(shí)在該專(zhuān)利的說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了輝瑞公司化合物的通式結(jié)構(gòu)及取代基條件（下圖6）；但Pardes Biosciences公司在該專(zhuān)利中公開(kāi)的700多個(gè)具體化合物以及42個(gè)化合物制備實(shí)施例，并未有與輝瑞該化合物結(jié)構(gòu)一致的化合物。
▲圖6 Pardes Biosciences公司專(zhuān)利US11124497B1中公開(kāi)的與化合物PF-07321332結(jié)構(gòu)最相似的結(jié)構(gòu)通式及取代基
Pardes Biosciences于2020年初才成立，是一家致力于研究COVID-19藥物治療的生物制藥公司。該公司3CL蛋白酶抑制劑用于抗COVID-19研究成果，很可能得益于其首席科學(xué)官Lee Arnold博士，Lee Arnold博士曾任職于輝瑞等制藥企業(yè)，通過(guò)專(zhuān)利檢索，可以發(fā)現(xiàn)，輝瑞公司申請(qǐng)專(zhuān)利中共有102（24個(gè)專(zhuān)利族）的發(fā)明人包括Lee Arnold，申請(qǐng)時(shí)間為1994-2017年，其專(zhuān)利主要雜環(huán)化合物、喹啉或嘧啶衍生物。
（3）南開(kāi)大學(xué)及中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所公開(kāi)與Paxlovid結(jié)構(gòu)相似的化合物通式
其他與該化合物結(jié)構(gòu)相近的我國(guó)重要?jiǎng)?chuàng)新研究主體主要是中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所和南開(kāi)大學(xué)。
其中中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所于2015年與德國(guó)呂貝克大學(xué)生物化學(xué)學(xué)院合作申請(qǐng)的專(zhuān)利CN201511030933.6公開(kāi)的化合物結(jié)構(gòu)如下圖7所示，雖然重點(diǎn)在于腸道病毒蛋白酶抑制劑，但在專(zhuān)利中公開(kāi)了對(duì)冠狀病毒(SARS)主蛋白酶具有抑制活性；與復(fù)旦大學(xué)合作申請(qǐng)的專(zhuān)利CN201810903062.1公開(kāi)的化合物應(yīng)用領(lǐng)域用于治療或預(yù)防與冠狀病毒相關(guān)的疾病或者與埃博拉病毒相關(guān)的疾病。
▲圖7 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所申請(qǐng)專(zhuān)利中與PF-07321332結(jié)構(gòu)近似的化合物通式
南開(kāi)大學(xué)有關(guān)類(lèi)似結(jié)構(gòu)化合物研究專(zhuān)利較多（如下圖8），但其化合物主要用于腸病毒71，其主要與清華大學(xué)合作。
▲圖8 南開(kāi)大學(xué)申請(qǐng)專(zhuān)利中與PF-07321332結(jié)構(gòu)近似的化合物通式
（4）最近2年抗新冠病毒3CL 蛋白酶抑制劑重要專(zhuān)利列表
通過(guò)專(zhuān)利分析，2020-2021年針對(duì)新冠病毒進(jìn)行3CL 蛋白酶抑制劑進(jìn)行研發(fā)的除輝瑞和Pardes Biosciences公司外，還包括中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、上海中醫(yī)藥大學(xué)、上海交通大學(xué)、Dompe Farmaceutici、Nlc Pharma Ltd等，其中上述申請(qǐng)人主要專(zhuān)利如下表1所示。
▼表1 2020-2021年抗新冠病毒3CL 蛋白酶抑制研發(fā)主要專(zhuān)利列表
2、輝瑞公司12月份公開(kāi)其他重要產(chǎn)品類(lèi)專(zhuān)利
輝瑞公司12月份公開(kāi)其他重要專(zhuān)利包括IL15變體、GLP1R激動(dòng)劑、Janus激酶抑制化合物等，具體如表2所示。
▼表2 輝瑞公司12月份重要產(chǎn)品類(lèi)專(zhuān)利信息
大為知識(shí)產(chǎn)權(quán)公眾號(hào)將推出醫(yī)藥領(lǐng)域系列專(zhuān)利專(zhuān)題報(bào)告，報(bào)告將從專(zhuān)利視角出發(fā)，跟蹤國(guó)際制藥巨頭技術(shù)及產(chǎn)品動(dòng)態(tài)，跟蹤先進(jìn)技術(shù)、靶點(diǎn)等研發(fā)動(dòng)向，為國(guó)內(nèi)藥企呈現(xiàn)前瞻性有價(jià)值的情報(bào)信息。
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