我國(guó)創(chuàng)新主體基于CAR-T技術(shù)治療實(shí)體瘤的專(zhuān)利態(tài)勢(shì)分析

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作者：吳雪健 陳彬 王玉姣 瑞途律師事務(wù)所

原標(biāo)題：我國(guó)創(chuàng)新主體基于CAR-T技術(shù)治療實(shí)體瘤的專(zhuān)利態(tài)勢(shì)分析

嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）作為一種新興的抗腫瘤過(guò)繼細(xì)胞療法，顛覆性改變未來(lái)腫瘤的治療方式，已經(jīng)成為當(dāng)今醫(yī)療研發(fā)熱點(diǎn)。2017年首款CAR-T療法上市以來(lái)，標(biāo)志著細(xì)胞治療時(shí)代的到來(lái)。本文通過(guò)分析CAR-T療法實(shí)體瘤適應(yīng)癥領(lǐng)域?qū)＠麛?shù)據(jù)，探究實(shí)體瘤領(lǐng)域CAR-T療法技術(shù)進(jìn)展、技術(shù)研發(fā)熱度和企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)。

摘要

在全部腫瘤中實(shí)體瘤占90%，我國(guó)創(chuàng)新主體也逐步關(guān)注到實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)研發(fā)；但是，我國(guó)實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)創(chuàng)新主體在境外國(guó)家/地區(qū)的專(zhuān)利申請(qǐng)和布局的數(shù)量較少，這些數(shù)量在一定程度上反應(yīng)了實(shí)際研發(fā)能力和創(chuàng)新成果價(jià)值；基于同族專(zhuān)利的價(jià)值分析，斯丹賽、科濟(jì)生物和傳奇生物具有相對(duì)較強(qiáng)的研發(fā)實(shí)力，也更加注重整體的國(guó)內(nèi)外實(shí)體瘤CAR-T 治療市場(chǎng)。

1、引言

嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）作為一種新興的抗腫瘤過(guò)繼細(xì)胞療法，顛覆性改變未來(lái)腫瘤的治療方式，已經(jīng)成為當(dāng)今醫(yī)療研發(fā)熱點(diǎn)。2017年首款CAR-T療法上市以來(lái)，標(biāo)志著細(xì)胞治療時(shí)代的到來(lái)。CAR-T細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤領(lǐng)域的療效出色，給臨床診治帶來(lái)了變革性的影響。但是，在惡性腫瘤領(lǐng)域?qū)嶓w瘤的比例超過(guò)90%，實(shí)體瘤的病例數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于血液腫瘤[1]。

傳統(tǒng)的CAR-T療法在實(shí)體瘤的治療上療效甚微，主要是因?yàn)閷?shí)體瘤靶抗原與CAR-T細(xì)胞難以在血液系統(tǒng)中相遇，而且腫瘤相關(guān)性抗原也同樣會(huì)在正常的組織中表達(dá)，因而存在潛在的脫靶風(fēng)險(xiǎn)，并使得CAR-T療法在應(yīng)用于實(shí)體瘤靶向治療時(shí)存在一定的瓶頸[2]。因此，病人和藥企都迫切的希望研發(fā)出更有效的采用CAR-T療法治療實(shí)體瘤的新技術(shù)，從而根本上解決惡性腫瘤對(duì)人類(lèi)的危害。

專(zhuān)利等知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展至關(guān)重要，專(zhuān)利是生物醫(yī)藥企業(yè)尋求技術(shù)保護(hù)的必備途徑；專(zhuān)利信息中蘊(yùn)含著豐富的技術(shù)信息，除了包含技術(shù)方案本身的技術(shù)信息，還包含如申請(qǐng)人、發(fā)明人、國(guó)別等具有法律和經(jīng)濟(jì)價(jià)值的信息，專(zhuān)利信息的公開(kāi)為評(píng)估某個(gè)領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展提供技術(shù)與產(chǎn)業(yè)信息分析的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。本文通過(guò)分析CAR-T療法實(shí)體瘤適應(yīng)癥領(lǐng)域?qū)＠麛?shù)據(jù)，探究實(shí)體瘤領(lǐng)域CAR-T療法技術(shù)進(jìn)展、技術(shù)研發(fā)熱度和企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)。

2、專(zhuān)利數(shù)據(jù)的檢索

采用incopat專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索日期為2022年3月18日。檢索時(shí)劃分為兩個(gè)塊，其中塊1為“嵌合抗原受體”、“Chimeric Antigen Receptor”和“CAR-T”及其變換等作為檢索關(guān)鍵詞，塊2為實(shí)體瘤、有形瘤、 "solid tumor"以及具體實(shí)體瘤的名稱(chēng)為關(guān)鍵詞；IPC 分類(lèi)號(hào)選擇C07、C12、A61K[3]；同時(shí)采用“實(shí)體瘤”及其相關(guān)的靶點(diǎn)進(jìn)行限定，并通過(guò)血液腫瘤的主流靶點(diǎn)進(jìn)行去噪，進(jìn)而得到相應(yīng)的檢索結(jié)果。

為了分析我國(guó)創(chuàng)新主體基于CAR-T技術(shù)治療實(shí)體瘤的專(zhuān)利態(tài)勢(shì)，采用了incopat中的ap-country=(CN)字段，同時(shí)對(duì)相應(yīng)的創(chuàng)新主體的專(zhuān)利申請(qǐng)情況進(jìn)行人工處理，進(jìn)而篩選出國(guó)內(nèi)創(chuàng)新主體的專(zhuān)利情況。經(jīng)過(guò)篩選，得出到我國(guó)創(chuàng)新主體申請(qǐng)的實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞技術(shù)相關(guān)專(zhuān)利共計(jì)2642件，它們分屬于1845個(gè)簡(jiǎn)單同族（patent family）。

3、我國(guó)創(chuàng)新主體實(shí)體瘤CAR-T治療技術(shù)專(zhuān)利態(tài)勢(shì)分析

3.1我國(guó)創(chuàng)新主體實(shí)體瘤CAR-T治療技術(shù)專(zhuān)利趨勢(shì)

由于專(zhuān)利保護(hù)具有地域性的特點(diǎn)，同一項(xiàng)技術(shù)往往會(huì)在不同的國(guó)家/地區(qū)進(jìn)行專(zhuān)利申請(qǐng)。在專(zhuān)利信息分析的過(guò)程中，如果只統(tǒng)計(jì)專(zhuān)利申請(qǐng)的數(shù)量，將會(huì)造成創(chuàng)新技術(shù)的重復(fù)統(tǒng)計(jì)[3]；因此，本次在統(tǒng)計(jì)的過(guò)程中以專(zhuān)利的“簡(jiǎn)單同族”作為一項(xiàng)實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)的創(chuàng)新，并通過(guò)專(zhuān)利簡(jiǎn)單同族的數(shù)量作為相關(guān)技術(shù)創(chuàng)新的數(shù)量。

圖1 我國(guó)創(chuàng)新主體實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)專(zhuān)利申請(qǐng)趨勢(shì)

圖1為我國(guó)創(chuàng)新主體實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)專(zhuān)利申請(qǐng)趨勢(shì)，從圖中分析得出，圖中并沒(méi)有展示2012年之前的數(shù)據(jù)，其原因在于2012年之前CAR-T的技術(shù)成熟度和市場(chǎng)前景都尚不明確，我國(guó)創(chuàng)新主體關(guān)于CAR-T治療技術(shù)的研發(fā)相對(duì)較少，同時(shí)關(guān)于實(shí)體瘤的研發(fā)和專(zhuān)利申請(qǐng)更是少之又少。2012年之后雖然我國(guó)創(chuàng)新主體關(guān)于CAR-T領(lǐng)域的技術(shù)研發(fā)逐漸增多，但是關(guān)于實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)仍然相對(duì)較少。

直至2016年之后，我國(guó)創(chuàng)新主體在關(guān)于實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)的專(zhuān)利申請(qǐng)逐漸增多。表明我國(guó)創(chuàng)新主體在實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)的研發(fā)進(jìn)入了蓬勃的發(fā)展期，同時(shí)表明我國(guó)創(chuàng)新主體在該領(lǐng)域取得較多的成果，并且越來(lái)越多的成熟技術(shù)逐步推向市場(chǎng)；因此，雖然2021年部分專(zhuān)利申請(qǐng)未公開(kāi)，但依據(jù)目前行業(yè)的發(fā)展情況，以及市場(chǎng)對(duì)該領(lǐng)域的響應(yīng)情況，2021年實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)的專(zhuān)利申請(qǐng)量會(huì)超越2020年。

3.2我國(guó)在實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)研發(fā)的主要?jiǎng)?chuàng)新主體

圖2為我國(guó)主要?jiǎng)?chuàng)新主體在實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)的技術(shù)成果的排名，并以一個(gè)專(zhuān)利族作為一項(xiàng)技術(shù)成果，僅僅從數(shù)量來(lái)看，專(zhuān)利申請(qǐng)量排名前五的是斯丹賽、賓德生物、科濟(jì)生物、恒潤(rùn)達(dá)生和傳奇生物。

這些企業(yè)已經(jīng)將實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)作為重要的技術(shù)發(fā)展或者研發(fā)方向，特別是實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)的領(lǐng)軍企業(yè)斯丹賽和科濟(jì)生物在臨床應(yīng)用均有突破；其中，斯丹賽發(fā)布其CoupledCAR?技術(shù)在實(shí)體瘤治療中顯示出了良好的安全性和療效，多名結(jié)直腸癌和甲狀腺癌患者在CART細(xì)胞回輸后均達(dá)到了部分緩解（PR）[4]；與此同時(shí)，科濟(jì)生物實(shí)體瘤CAR-T候選產(chǎn)品CT041在中國(guó)進(jìn)入確證性Ⅱ期臨床試驗(yàn)[5]。因此，實(shí)體瘤CAR-T治療技術(shù)的市場(chǎng)前景也逐步明確，并且具有較好的市場(chǎng)前景。

圖2我國(guó)主要?jiǎng)?chuàng)新主體在實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)的技術(shù)成果的排名

由于我國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的特殊性和一些亂象，部分企業(yè)往往進(jìn)行一些不以保護(hù)為目的的專(zhuān)利申請(qǐng)，專(zhuān)利數(shù)量的增加并沒(méi)有對(duì)應(yīng)的技術(shù)研發(fā)，也沒(méi)有公開(kāi)有價(jià)值的技術(shù)信息和商業(yè)信息；因此，如果全部將上述非正常的專(zhuān)利申請(qǐng)納入專(zhuān)利信息分析的范疇，往往會(huì)影響專(zhuān)利信息分析的真實(shí)性。因此，在對(duì)創(chuàng)新主體的研發(fā)實(shí)力進(jìn)行分析的過(guò)程中，不能僅僅根據(jù)專(zhuān)利的申請(qǐng)數(shù)量簡(jiǎn)單考慮，還需要考慮相應(yīng)專(zhuān)利的綜合價(jià)值。

此外，根據(jù)專(zhuān)利信息分析進(jìn)一步地可以分析出各個(gè)創(chuàng)新主體技術(shù)合作和技術(shù)來(lái)源的基本狀況，如圖3所示，科濟(jì)生物在實(shí)體瘤方面有52.0%的專(zhuān)利申請(qǐng)是與腫瘤所作為共同的專(zhuān)利申請(qǐng)人，這說(shuō)明科濟(jì)生物的技術(shù)可能與腫瘤所有聯(lián)系。

圖3科技生物與腫瘤所合作申請(qǐng)實(shí)體瘤相關(guān)專(zhuān)利

3.3我國(guó)創(chuàng)新主體實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)的全球?qū)＠季謶B(tài)勢(shì)

由于專(zhuān)利保護(hù)的地域性，同一個(gè)實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)往往需要在多個(gè)國(guó)家/地區(qū)分別進(jìn)行申請(qǐng)，同時(shí)企業(yè)的海外專(zhuān)利布局情況，在一定程度上能反應(yīng)海外的市場(chǎng)和未來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。圖4為我國(guó)創(chuàng)新主體關(guān)于實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)的專(zhuān)利申請(qǐng)態(tài)勢(shì)；由圖中分析得出，我國(guó)創(chuàng)新主體在境外國(guó)家/地區(qū)的專(zhuān)利申請(qǐng)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于國(guó)內(nèi)的專(zhuān)利申請(qǐng)量。

圖4我國(guó)創(chuàng)新主體關(guān)于實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)的專(zhuān)利申請(qǐng)態(tài)勢(shì)

圖4的專(zhuān)利的全球布局態(tài)勢(shì)反應(yīng)了我國(guó)創(chuàng)新主體的研發(fā)成果往往只在國(guó)內(nèi)進(jìn)行專(zhuān)利申請(qǐng)和布局，對(duì)海外專(zhuān)利申請(qǐng)的投入嚴(yán)重不足，往往會(huì)造成大量的創(chuàng)新技術(shù)免費(fèi)提供給國(guó)外進(jìn)行使用。值得說(shuō)明的是，在為數(shù)不多的海外專(zhuān)利布局中，在美國(guó)的專(zhuān)利布局?jǐn)?shù)量相對(duì)較多，這表明相當(dāng)一部分創(chuàng)新主體已經(jīng)將美國(guó)、日本、歐洲作為除中國(guó)之外最重要的未來(lái)市場(chǎng)；這也與實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)行業(yè)和地區(qū)發(fā)展基本吻合。

3.4基于專(zhuān)利價(jià)值分析我國(guó)創(chuàng)新主體的研發(fā)實(shí)力

根據(jù)上述的分析，我國(guó)實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)的創(chuàng)新主體，往往很少在外國(guó)進(jìn)行專(zhuān)利申請(qǐng)和布局，甚至有些企業(yè)只是在中國(guó)大陸進(jìn)行專(zhuān)利申請(qǐng)。對(duì)于一般的技術(shù)行業(yè)來(lái)說(shuō)，在境外的國(guó)家/地區(qū)專(zhuān)利申請(qǐng)量相對(duì)較少原因可能是相應(yīng)的創(chuàng)新主體知識(shí)產(chǎn)權(quán)意識(shí)弱。但是，對(duì)于高精尖的醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域而言，創(chuàng)業(yè)者、研發(fā)人員和高層管理人員大多具有較好的教育經(jīng)歷和海外留學(xué)背景，知識(shí)產(chǎn)權(quán)的意識(shí)相對(duì)于一般行業(yè)來(lái)說(shuō)較強(qiáng)，同時(shí)也基本都深刻認(rèn)知到專(zhuān)利保護(hù)對(duì)醫(yī)藥未來(lái)市場(chǎng)的重大影響。

針對(duì)實(shí)體瘤CAR-T 治療領(lǐng)域，由于歐美日地區(qū)是醫(yī)藥研發(fā)、市場(chǎng)應(yīng)用重要國(guó)家/地區(qū)，而且境外的專(zhuān)利申請(qǐng)往往需要花費(fèi)較大的經(jīng)濟(jì)成本，因此我國(guó)創(chuàng)新主體在歐美日進(jìn)行專(zhuān)利申請(qǐng)時(shí)往往更加的審慎和嚴(yán)肅，在一定程度上避免了非正常申請(qǐng)帶來(lái)的干擾，能相對(duì)真實(shí)的反應(yīng)出我國(guó)實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)的創(chuàng)新主體專(zhuān)利申請(qǐng)與研發(fā)關(guān)系。

圖5上述主要?jiǎng)?chuàng)新主體在歐美日的專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量（件）

圖5為上述主要?jiǎng)?chuàng)新主體關(guān)于實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)在歐美日的專(zhuān)利申請(qǐng)態(tài)勢(shì)，其中歐美日是指在歐洲專(zhuān)利局（EPO）、美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局（USPTO）和日本特許廳（JPO）的專(zhuān)利申請(qǐng)；在實(shí)體瘤CAR-T 治療領(lǐng)域，從歐美日專(zhuān)利數(shù)據(jù)上表征出來(lái)的研發(fā)創(chuàng)新能力來(lái)看，斯丹賽、科濟(jì)生物和傳奇生物具有較強(qiáng)的研發(fā)實(shí)力，特別是斯丹賽在歐美日的專(zhuān)利申請(qǐng)量遠(yuǎn)超其他創(chuàng)新主體，表現(xiàn)出了較強(qiáng)的研發(fā)實(shí)力和較高價(jià)值的技術(shù)成果，基于上述專(zhuān)利信息的分析情況表明斯丹賽已經(jīng)引領(lǐng)實(shí)體瘤CAR-T新技發(fā)展，這與臨床和相應(yīng)的技術(shù)報(bào)道基本相一致。

此外，也進(jìn)一步表明斯丹賽、科濟(jì)生物和傳奇生物同時(shí)注重歐美日及中國(guó)的實(shí)體瘤CAR-T 治療市場(chǎng)，為創(chuàng)新主體將來(lái)的發(fā)展提供了更大的市場(chǎng)空間和戰(zhàn)略空間，同時(shí)也為中國(guó)在實(shí)體瘤CAR-T技術(shù)領(lǐng)域與全球頂尖的醫(yī)藥企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)奠定了基礎(chǔ)。

4、結(jié)束語(yǔ)

（1）在惡性腫瘤領(lǐng)域?qū)嶓w瘤的比例超過(guò)90%，實(shí)體瘤的病例數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于血液腫瘤，隨著CAR-T治療技術(shù)不斷取得突破，我國(guó)創(chuàng)新主體在關(guān)于實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)的專(zhuān)利申請(qǐng)和技術(shù)研發(fā)逐漸增多。

（2）我國(guó)實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)創(chuàng)新主體在境外的國(guó)家/地區(qū)的專(zhuān)利申請(qǐng)和布局的數(shù)量較少，這些數(shù)量在一定程度上反應(yīng)了相應(yīng)的創(chuàng)新主體的實(shí)際研發(fā)能力較弱和創(chuàng)新成果的價(jià)值較低。

（3）基于專(zhuān)利價(jià)值角度考慮，從歐美日實(shí)體瘤CAR-T 治療技術(shù)專(zhuān)利數(shù)據(jù)上表征結(jié)果來(lái)看，斯丹賽、科濟(jì)生物和傳奇生物具有更強(qiáng)的研發(fā)實(shí)力，并且同時(shí)注重歐美日及中國(guó)的實(shí)體瘤CAR-T 治療市場(chǎng)，未來(lái)將擁有更大的市場(chǎng)空間和戰(zhàn)略空間。

注釋?zhuān)?/strong>

[1] 實(shí)體瘤細(xì)胞療法最新研究進(jìn)展一覽[EB/OL]，https://med.sina.com/article_detail_103_2_67269.html，發(fā)表時(shí)間：2019-06-17 /引用時(shí)間：2022-03-18.

[2] Lancet子刊：CAR-T細(xì)胞療法用于實(shí)體瘤，究竟還有多遠(yuǎn)？[EB/OL] ，https://user.guancha.cn/main/content?id=569155，發(fā)表時(shí)間：2021-08-11/引用時(shí)間：2022-03-18.

[3] 吳雪健，陳彬. 基于專(zhuān)利信息分析我國(guó)創(chuàng)新主體在CAR-T領(lǐng)域的布局情況[EB/OL]，IPRdaily微信公眾號(hào)，發(fā)表時(shí)間：2020-07-27/引用時(shí)間：2022-03-18.

[4] 斯丹賽：引領(lǐng)實(shí)體瘤CAR-T新技術(shù)，申請(qǐng)百余項(xiàng)CAR-T全球?qū)＠鸞EB/OL]，https://www.sohu.com/a/397292153_133140，發(fā)表時(shí)間：2020-05-24/引用時(shí)間：2022-03-18.

[5] 首個(gè)CAR-M細(xì)胞療法人體臨床試驗(yàn)，顯示出治療實(shí)體瘤的希望[EB/OL]， http://med.china.com.cn/content/pid/319598/tid/1026，發(fā)表時(shí)間：2022-02-08/引用時(shí)間：2022-03-18.

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作者：吳雪健 陳彬 王玉姣 瑞途律師事務(wù)所

編輯：IPRdaily王穎          校對(duì)：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：我國(guó)創(chuàng)新主體基于CAR-T技術(shù)治療實(shí)體瘤的專(zhuān)利態(tài)勢(shì)分析（點(diǎn)擊標(biāo)題查看原文）

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