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【小D導(dǎo)讀】

數(shù)據(jù)顯示，從2001年開始，平均每年約有164億美元的品牌藥物面臨全球各地市場專利到期，而在2012年，有1390億美元的品牌藥品失去專利保護。

1 立普妥及原研藥企的專利網(wǎng) 2011年12月，輝瑞公司的明星產(chǎn)品立普妥藥品專利已經(jīng)到期。立普妥的通用名為阿托伐他汀鈣片(Atorvastatin Calcium)，為他汀類血脂調(diào)節(jié)藥，屬HMG-CoA還原酶抑制劑，于1997年初獲準上市，累計銷售額約1500億美元。這種商業(yè)利益豐厚的藥物也成了全球藥品仿制廠家關(guān)注的焦點。 2011年11月30日，在全世界最大醫(yī)藥市場的美國主場，立普妥的專利保護正式到期。本文統(tǒng)計了全球范圍內(nèi)Warner-Lambert公司(阿托伐他汀的原研藥企)和輝瑞公司與阿托伐他汀直接相關(guān)的專利申請，從Warner-Lambert公司的前期專利布局、輝瑞公司收購前所作的相關(guān)準備、后期輝瑞公司對阿托伐他汀進一步的專利布局、其他競爭對手的專利防御等多個角度進行分析，從側(cè)面觀察這個至今為止市場上最成功藥物的研發(fā)、收購和長期霸占市場中的專利因素，以及其他相關(guān)藥企如何進行專利防御布局。 US4681893A被其他專利引用172次，US5273995A被其他專利引用187次，這兩項為阿托伐他汀的基礎(chǔ)專利。從Warner-Lambert公司早期的專利申請來看，其從中間體、產(chǎn)品、組合物、制備方法、晶體等不同角度申請了一系列專利，在其他公司尚未反應(yīng)過來時就已經(jīng)布下了一張既有深度又有廣度的專利網(wǎng)。從集中申請專利的時間段來看，在立普妥上市之前(1997年)，Warner-Lambert公司已經(jīng)完成了中間體及其制備方法(US4681893A、US5298627A)、產(chǎn)品(US5273995A)、四種晶體(WO9703958A1、WO9703959A1)、非晶型產(chǎn)品(WO9703960A1)、部分組合物(WO9416693A1、WO9716184A1)的專利申請，其作為原研企業(yè)在專利上的優(yōu)勢顯露無疑。 2 輝瑞收購Warner-Lambert的背后 在收購Warner-Lambert公司前，輝瑞公司已經(jīng)對阿托伐他汀進行了深入的跟蹤研發(fā)，并申請了數(shù)項與阿托伐他汀相關(guān)專利。截至2000年，輝瑞公司跟蹤研發(fā)的與阿托伐他汀直接相關(guān)的專利申請已達到7項，其中，就有后來2004年成功上市的產(chǎn)品CADUET(氨氯地平與阿托伐他汀組合物，相關(guān)專利申請WO9911259A1的申請日為1998年8月11日)?？梢?，在收購Warner-Lambert公司之前，輝瑞公司不僅看好阿托伐他汀產(chǎn)品的市場前景，自身也已經(jīng)對其進行了深入的研發(fā)，并將已有成果申請了專利。對技術(shù)的深入跟蹤研究和分析，使得輝瑞公司十分看好阿托伐他汀的市場前景，決心收購Warner-Lambert公司。2000年2月，輝瑞公司以824億美元的價格購并Warner-Lambert公司。試想一下，如果輝瑞公司不收購Warner-Lambert公司，其1998年跟蹤研發(fā)的組合物CADUET由于受制于阿托伐他汀的基礎(chǔ)專利，即使申請了組合物專利，即使后期通過臨床試驗，也無法及時上市，而必須坐等14年后Warner-Lambert公司的阿托伐他汀產(chǎn)品專利到期。例如，下文所述的Merck公司的Liptruzet，1998年便申請了組合物專利，但2013年5月才獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市。 3 競爭對手的相關(guān)專利策略 在第一時間跟進研究阿托伐他汀的不僅只有輝瑞公司，已有他汀類上市產(chǎn)品的百時美施貴寶公司(產(chǎn)品如Pravachol、普伐他汀)和Merck公司(產(chǎn)品如Mevacor、洛伐他汀)也非常重視對阿托伐他汀的跟蹤研究。截至2000年，百時美施貴寶公司申請的與阿托伐他汀直接相關(guān)的專利8項，其中大多數(shù)是與該公司已上市他汀類產(chǎn)品組合的組合物專利。 Merck公司的反應(yīng)也很快，其涉及阿托伐他汀的專利申請保護的大多是組合物，從側(cè)面可以看出，其采取的更多是跟蹤和防守式策略。從其提出第一個涉及阿托伐他汀的專利申請(WO9738694A1)至2003年，其與阿托伐他汀直接相關(guān)的14項專利申請幾乎全部是組合物。依澤替米貝是Merck公司自己的降酯藥物，Merck公司將阿托伐他汀與依澤替米貝組合，研究出一種效果更好的降膽固醇組合藥物L(fēng)iptruzet(于2013年5月獲FDA批準上市)?？梢钥闯?，Merck公司對于阿托伐他汀的跟蹤研發(fā)也取得了較好的效果，其基于阿托伐他汀跟蹤研發(fā)藥物組合物，已經(jīng)有藥物組合物產(chǎn)品成功上市。在阿托伐他汀領(lǐng)域，Merck公司的專利策略更多是防守型的，即對阿托伐他汀與本公司已上市或潛在上市藥物的組合物進行快速跟進研究，申請了一系列組合物專利(Liptruzet涉及的專利為US5846966A)，等阿托伐他汀專利到期，其組合物即可迅速推向市場。可見，對于在他汀類藥物市場上占主導(dǎo)地位的百時美施貴寶公司和Merck公司而言，它們對阿托伐他汀的出現(xiàn)并非是熟視無睹的，它們在防守型專利上也作過深入的研究和布局，分別申請了若干阿托伐他汀與普伐他汀或與洛伐他汀、依澤替米貝等的組合物專利，為其本公司的拳頭產(chǎn)品與阿托伐他汀可能的組合布置了一些防守型專利。這種防守型專利布局非常典型，通過Merck公司的案例來看，這種專利布局對其后來的Liptruzet上市起到了保駕護航的作用。 4 輝瑞收購后的全球?qū)＠W(wǎng)維護 輝瑞公司收購Warner-Lambert公司后，分別以Warner-Lambert公司和輝瑞公司為申請人，繼續(xù)對阿托伐他汀進行了一系列更為嚴密和深入的專利布局。以Warner-Lambert公司為申請人的后續(xù)相關(guān)專利申請至2006年已達到16項，且后續(xù)的申請覆蓋了更多的國家和地區(qū)，例如，進入中國的專利申請比例大大增加了。而以輝瑞公司為申請人的后續(xù)相關(guān)專利申請則達到18項。從周期上來看，原研藥企的相關(guān)專利申請在兩個時期出現(xiàn)了申請高峰：一是上市前后(1997年)，藥品上市前景明朗后，藥企必然需要投入大量精力對基礎(chǔ)專利和外圍專利進行初步的布局，以保證上市后的壟斷地位和給仿制藥企的仿制造成一定的障礙;二是在專利即將到期的前幾年，此時，各大仿制藥企已經(jīng)紛紛進行針對性研究以搶占專利期后的市場(例如，梯瓦、南星、瑞迪博士等公司在2003～2008年中申請的關(guān)于阿托伐他汀的專利約有49項，其中大多已進入中國)，原研藥企需要擴展外圍專利以盡可能地延長該藥物帶來的收益。從類別上來看，輝瑞公司收購Warner-Lambert公司后，繼續(xù)以輝瑞公司和Warner-Lambert公司為申請人，在每個類別上均有相關(guān)專利申請，特別是晶體、鹽、制備方法，外圍專利布局廣泛。可見，原研藥企在產(chǎn)業(yè)鏈條中的各個角度均布置了障礙專利，使得其他公司難以突破阿托伐他汀相關(guān)專利布局的天羅地網(wǎng)。按照組合物、制備方法、晶型和劑型分類可以看出，輝瑞公司和Warner-Lambert公司在每個類別上均有專利申請。外圍專利向來是仿制藥企最為關(guān)注的方向，這給后來的仿制藥企造成了較大的障礙。 5 適合藥企的專利防御策略 對藥企來說，如果無法成功收購目標藥物，則需要相應(yīng)采取一定的防御策略。專利防御，通常被認為是為避免競爭對手的專利給本公司帶來威脅及盡可能保護自身利益的策略。對于具體的防御專利布局，不同行業(yè)或有不同操作辦法，常用的專利防御策略包括文獻公開、提起無效、提起不侵權(quán)訴訟、交叉許可、繞過專利等。對于本案中的Merck公司而言，由于阿托伐他汀是Warner-Lambert公司的原研藥，想要通過文獻公開等提起無效幾乎不可能，又因為藥物化合物被專利授權(quán)后所起到的“絕對保護”效應(yīng)，只要在專利期內(nèi)使用了該化合物，想要繞開專利或提起不侵權(quán)之訴也變得幾乎不可能。另外，對于制藥業(yè)來說，一種藥物的上市往往并不依賴太多的專利，例如，一種藥物可能僅僅涉及化合物、制劑、晶體、方法等專利，加之新化學(xué)實體藥物往往可能成為公司的“重磅炸彈”，故制藥公司間的專利交叉許可相對而言較少。從這個角度而言，藥物領(lǐng)域的專利排他性更難以被動搖。對于藥企而言，有效的防御策略之一是采用跟蹤研發(fā)策略。本案中的Merck公司和百時美施貴寶公司，都是他汀類藥物的巨頭，一旦有新的他汀類藥物出現(xiàn)，它們在第一時間便展開跟蹤研究，很快就申請了本公司相關(guān)藥物與阿托伐他汀的組合物專利，為自己以后上市組合物藥物(如Merck公司2013年5月上市的藥物L(fēng)iptruzet)保駕護航。而輝瑞公司在收購Warner-Lambert公司前，也迅速跟進研發(fā)了阿托伐他汀與氨氯地平的組合物CADUET，并于后來成功上市。

來源：生物谷Bioon.com 整理：IPRdaily 趙珍網(wǎng)站：islanderfriend.com

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