我不是藥神丨格列衛(wèi)傳奇：磨難，堅韌，浴火重生

原標(biāo)題：格列衛(wèi)傳奇：磨難，堅韌，浴火重生

To Dr. Brian J. Druker

2000年2月的一天，Lopossa從奧林匹亞一家醫(yī)院的病床上醒來。她拉開窗簾，看著窗外的風(fēng)景，“就這樣子結(jié)束吧”，她這樣想。

但仍有太多的東西讓她割舍不下，她的丈夫，她的孩子，她的孫子孫女，她的那些朋友?？杉词垢钌岵幌掠帜茉鯓幽兀眢w的疼痛已經(jīng)讓她無法承受。已經(jīng)到了告別的時候了。

她的面色蒼白，血液中的紅細胞已經(jīng)少得可憐，她變得虛弱無力，行走都已經(jīng)非常困難。滿是白細胞的脾臟已經(jīng)被撐得如同甜瓜般大小，她的呼吸也開始變得困難，她時常嘔吐，病魔無時無刻不在折磨著她的肉體。

她的骨頭深處傳來陣陣刺痛，她的骨髓正在瘋狂地制造著白細胞。發(fā)燒，冷顫，無法言說的寒冷。裹著醫(yī)院的毯子，她的身體仍然如同掉進了冰窖。

Lopossa患有慢性粒細胞白血病(CML)，由于年齡太大，病情過于嚴重，她已經(jīng)無法進行骨髓移植。她嘗試過很多藥物，干擾素也是其中之一。但干擾素令她的惡心嘔吐更加嚴重，使她的疼痛變得更加難以忍受。

這些讓人恐懼的副作用最終使她決定放棄藥物治療。Lopossa的丈夫George把她接回家中。她的孩子們也紛紛從外地趕來，和她道別。

Lopossa連自己葬禮上的音樂都選好了，其中的一首是Because I Have Been Given Much, 她希望她的孫子孫女能在她的葬禮上演唱這首歌。

但Lopossa還有一件事情未完成。在她與家人進行道別之后不久，她勉強支撐著，抽出了幾天時間，前往俄勒岡衛(wèi)生科學(xué)大學(xué)(OHSU)赴約。

1999年12月初的一天，George開車來奧林匹亞醫(yī)院探望Lopossa。他把車停在一家超市邊上，順手買了一張報紙。而這份報紙上刊登的一條新聞卻吸引了他的注意。那是關(guān)于一款CML藥物的報道，該藥物正在OHSU進行臨床研究。

Lopossa的醫(yī)生設(shè)法讓她加入了該藥物的II期臨床試驗。雖然早已與家人進行過告別，但接下來的幾個月里，這款藥物，卻讓她重獲新生。

費城故事

David Hungerford不敢相信自己的眼睛。他湊到顯微鏡前看了又看，沒有錯，其中的一條染色體變短了。

那還是1959年，遺傳學(xué)領(lǐng)域才剛剛起步。也僅僅是在三年前，科學(xué)家才確定人細胞內(nèi)染色體的正常數(shù)目是46條。

Hungerford在費城癌癥研究中心工作，他曾夜以繼日地觀察果蠅的染色體，這使他對染色體的結(jié)構(gòu)變得格外敏感。

上世紀五十年代，遺傳學(xué)的學(xué)術(shù)圈還很小。整個費城里，對遺傳學(xué)感興趣的科學(xué)家一只手也能數(shù)得的過來。因此Hungerford與Peter Nowell的合作也算是水到渠成。

1956年Nowell從海軍退役，回到了他的故鄉(xiāng)費城，在賓夕法尼亞大學(xué)從事癌癥研究。Nowell一直在使用一種很有意思的方式來觀察染色體。與以往操作不同，他將細胞用水漲開，然后再用染料對細胞進行染色。

而正是這種操作幫助了Hungerford更好地看清細胞內(nèi)的染色體。1959年，也就是在他們相遇的兩三年之后，他們發(fā)現(xiàn)CML患者癌細胞內(nèi)的一條染色體存在異常。

Hungerford覺得很詫異，他按下相機的快門，拍下了一張足以改寫腫瘤領(lǐng)域，甚至整個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一張照片。

Nowell 以及 Hungerford將這項研究于1960年在Science上發(fā)表。當(dāng)時的人們并不會意識到，這短短的三百字，將預(yù)示著腫瘤治療新時代的開啟。

在Nowell 和Hungerford發(fā)表第三篇論文，報道他們在更多的CML病人癌細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)這種異常的染色體時，這條染色體被正式命名為費城染色體，以紀念它被發(fā)現(xiàn)的城市。

芝加哥往事

盡管費城染色體與CML之間存在著某種關(guān)聯(lián)，當(dāng)時也很少有人去懷疑染色體異常與癌癥的形成是否存在因果關(guān)系。

究竟是白血病導(dǎo)致染色體縮短，還是染色體異常導(dǎo)致白血病的形成？

盡管后來人們發(fā)現(xiàn)費城染色體是在22號染色體的兩條拷貝中的一條出現(xiàn)了異常，但是由于當(dāng)時技術(shù)的限制，沒有人能夠進行進一步研究，也沒有人能夠給出答案。

而費城染色體在十年的沉寂之后，終于迎來了爆發(fā)。

而這次爆發(fā)背后的驅(qū)動因素，正是技術(shù)的進步。直到1969年，Giemsa染液染色仍然是觀察染色體的最好方式。但Giemsa染液只能夠?qū)⑷旧w染成統(tǒng)一的顏色，這也極大限制了Nowell和Hungerford當(dāng)時的研究。

但在1970年，Janet Rowley聽說當(dāng)時已經(jīng)有人能夠以一種全新的方式來觀察染色體。

Rowley是芝加哥大學(xué)的遺傳學(xué)家，她對染色體領(lǐng)域的研究歷史有著很深入的了解，而且也非常想進行基因與癌癥關(guān)聯(lián)的研究。她當(dāng)時了解到，英國已經(jīng)有人能夠使用這種新型的染色方法來觀察染色體。

1971年，恰逢Rowley的學(xué)術(shù)休假(sabbatical)，她決定與丈夫前往牛津大學(xué)學(xué)習(xí)這項技術(shù)。雖然這項技術(shù)的操作相對復(fù)雜，但確實會取得意想不到的效果：在Giemsa 染料染色之前，需要使用一種強大的熒光染料quinacrine mustard對細胞進行預(yù)處理。之后在熒光顯微鏡下，染色體就不會是單色的了，而是呈現(xiàn)出黃綠相間的條紋。

在回到芝加哥之前，Rowley已經(jīng)熟練地掌握了這項技術(shù)。所以當(dāng)她回到了芝加哥，她就開始嘗試使用這項技術(shù)來觀察CML病人的費城染色體。

他觀察到，在所有的樣本中其中一條22號染色體都會存在異常。但是在1972年的時候，她察覺到了另一項怪事。她發(fā)現(xiàn)樣本中的9號染色體也存在異常。樣本中9號染色體比正常細胞的9號染色體要長。

這種差別并不是很大，如果沒有這項新技術(shù)，她大概永遠也不會觀察到這一現(xiàn)象。

她同時也發(fā)現(xiàn)，22號費城染色體的缺失，與9號染色體的異常永遠是同時存在的。而且似乎22號染色體缺失的部分正是9號染色體增加的部分。她當(dāng)時并不確定，但她知道這兩條染色體之間一定存在某種關(guān)聯(lián)。

到底22號染色體與9號染色體存在什么關(guān)聯(lián)，這與CML的形成又有什么關(guān)系？

基因融合

長久以來，兩位荷蘭的遺傳學(xué)家Nora Heisterkamp 以及 John Groffen都想克隆染色體。但一開始他們并沒有想去專門研究CML。

1978年，Heisterkamp 和 Groffen前往美國國家癌癥研究所的Baltimore實驗室進行技術(shù)學(xué)習(xí)。Groffen之前就讀過Baltimore實驗室的Abl的相關(guān)文章，Groffen對Abl很感興趣，希望能夠找到Abl基因所在的染色體位置。

為此Groffen設(shè)計了一種Abl探針，以此來尋找Abl的位置。1982年，他找到了答案，人abl基因存在于9號染色體上。

一天傍晚，Heisterkamp 和Groffen倆人湊到一起喝酒，期間他們討論起了Abl。Abl存在于9號染色體上，是不是與CML會有某些關(guān)聯(lián)？

很湊巧，Heisterkamp有一個表兄弟也是遺傳學(xué)家，而他最近在克隆費城染色體的斷裂位點。這真是絕妙的機會。

在這之后，Heisterkamp以及Groffen將他們的abl探針寄給了這位在荷蘭的遺傳學(xué)家Gerard Grosveld，讓他使用這個探針來尋找與之匹配的費城染色體位點。

很快他便找到了探針配對的基因位點。但是令他詫異的是，匹配位點并不完全存在于兩條9號染色體。他發(fā)現(xiàn)其中一條9號染色體存在abl，而另一條9號染色體中，abl卻存在異常，該基因的一大部分缺失，而缺失的部分，卻存在于22號染色體上。

我想大家很容易就能夠體會到這項發(fā)現(xiàn)的重要性。這一發(fā)現(xiàn)證明了Groffen以及Heisterkamp之前的推測是正確的。

那么接下來的問題是，abl轉(zhuǎn)移之后到底與什么基因相連呢？

Heisterkamp 以及Groffen發(fā)現(xiàn)，9號染色體轉(zhuǎn)移的片段轉(zhuǎn)移到22號染色體上之后，與bcr基因相連。

在含有費城染色體的CML細胞中，abl與bcr產(chǎn)生了融合。這兩段之前并無相關(guān)性的基因序列現(xiàn)在融合在了一起，成為了bcr/abl。

而接下來，最重要的問題是，bcr/abl是如何導(dǎo)致癌癥的形成的呢？

部分證據(jù)來源于K562細胞，K562細胞來源于CML病人。1984年，Witte發(fā)現(xiàn)這些細胞內(nèi)的激酶活性能夠持續(xù)性的處于活化狀態(tài)。兩年之后，Baltimore實驗室發(fā)現(xiàn)bcr/abl與這種激酶的持續(xù)活化狀態(tài)相關(guān)。

雖然沒有更為直接的證據(jù)，但是此時，已經(jīng)有很多人無比確信bcr/abl能夠?qū)е翪ML。

而這其中的一位，正是Brian Druker。

靶向治療的誕生

上世紀八十年代末，Druker陸續(xù)的聽到有人談?wù)撏ㄟ^設(shè)計小分子藥物，來抑制酪氨酸激酶的活性，從而治療癌癥。

如果說某些癌癥是由酪氨酸激酶活性異常導(dǎo)致的話，那么抑制激酶活性應(yīng)該能夠達到治療癌癥的目的。

但在那時，Druker才剛開始學(xué)習(xí)基本的實驗室技能。而對于當(dāng)時的Nick Lydon來說，他卻已經(jīng)對激酶有了非常深入的了解，而且他也已經(jīng)準備好進行激酶抑制劑的研究。除了Lydon，他的老板Alex Matter也對激酶抑制劑滿懷信心。

上世紀八十年代早期，Matter從Schering離職，前往瑞士的一家公司Ciba-Geigy。盡管前一份工作并不順心，但他之前在Schering的時候就已經(jīng)對癌癥研究有著非常濃厚的興趣，

當(dāng)Matter還在Schering的時候，他就經(jīng)常與Lydon討論激酶。在Matter來到Ciba-Geigy之后，激酶與原癌基因的關(guān)聯(lián)研究也已經(jīng)越來越多。

Matter和Lydon當(dāng)時自然也了解到了Bcr/Abl酪氨酸激酶與費城染色體的關(guān)聯(lián)，幾乎所有的CML病人都存在這種突變。

雖然當(dāng)時依然沒有十足的證據(jù)，但在眾多關(guān)于激酶與癌癥關(guān)聯(lián)的研究中，Bcr/Abl是研究最清楚的一個。

來到Ciba-Geigy之后, Matter希望開始進行激酶抑制劑的研究，Matter以及Lydon都認為激酶會是非常好的治療癌癥的靶點。

Lydon之前已經(jīng)有了數(shù)年的激酶研究經(jīng)驗。1984年夏天，Lydon接到了Matter打來的電話，邀請他來Ciba-Geigy，加入激酶抑制劑的項目。

公司當(dāng)時同意資助這個項目，但由于之前在腫瘤領(lǐng)域受挫，公司并不愿意在這種看似風(fēng)險極大的項目上投入過多的資金和精力。

但Matter的老板，同時也是他的好友，告訴Matter他能夠進行腫瘤藥物的研發(fā)項目。但是他同時也被告知老板不能保證公司在這個項目上有很大的投入。因此除了激酶抑制劑，Matter同時也在做其他藥物研發(fā)項目。而激酶抑制劑只能在悄無聲息的情況下進行，當(dāng)時也并沒有引起多少人的注意。

激酶抑制劑的藥物研發(fā)與傳統(tǒng)腫瘤藥的研發(fā)存在著很大的區(qū)別，Ciba-Geigy進行的激酶抑制劑研發(fā)應(yīng)該是藥物研發(fā)史上最早期的激酶抑制劑研發(fā)項目之一。

通過設(shè)計靶向單一(或幾個)靶標(biāo)的藥物來治療癌癥，這種策略叫做理性藥物設(shè)計。在CML的例子中，由于bcr/abl很可能是導(dǎo)致CML的根源，因此通過設(shè)計藥物來阻斷相關(guān)激酶的活性，理論上來講能夠達到很好的治療癌癥的目的。

雖然理性藥物設(shè)計的原理很簡單，但實現(xiàn)起來確實極其困難。當(dāng)時設(shè)計激酶抑制劑的目的是通過小分子抑制劑與激酶結(jié)合，阻斷ATP與激酶的結(jié)合過程。

雖然不同激酶的ATP結(jié)合腔存在些許差異，但這種差異并不大。如果藥物同時抑制過多種類的激酶，將有可能產(chǎn)生嚴重毒性，導(dǎo)致病人死亡。而克服這種選擇性問題，也是激酶抑制劑藥物研究的關(guān)鍵所在。

在Lydon和Matter進行激酶抑制劑研究的八十年代中期，已經(jīng)有很多實驗室報道了多種化合物能夠產(chǎn)生激酶抑制作用，但無一例外，這些化合物的選擇性都非常差。

除此之外，化合物的活性篩選過程也是問題重重，如果沒有一個良好的藥物活性評價體系，設(shè)計和合成再多的化合物又有什么用呢？

然而，Lydon和Matter最大的困境并不是來源于科學(xué)研究，而是當(dāng)時公司對于該研究項目的態(tài)度。

盡管當(dāng)時還沒有找到bcr/abl能夠CML導(dǎo)致的確鑿證據(jù)，但他們始終相信bcr/abl激酶抑制劑的價值。

但即使bcr/ab與CML存在非常強的相關(guān)性，CML的研究對于制藥公司來說也很難產(chǎn)生足夠的吸引力。問題在于CML的發(fā)病率并不高，美國每年的新發(fā)病人數(shù)量只有5000人，全球總體的發(fā)病率只有大約十萬分之一。

在當(dāng)時來說，這樣的病人群體很難對制藥公司產(chǎn)生吸引力，治療更常見的癌種的藥物會帶來更大的利潤。

而這也是為何當(dāng)時PKC, PDGFR以及EGFR相比Abl能夠吸引更多關(guān)注的原因，因為這些激酶能夠在多種類型的常見腫瘤中顯現(xiàn)相關(guān)性。

但Lydon和Matter依然堅持，因為他們認為CML與Abl的相關(guān)性是當(dāng)時發(fā)現(xiàn)的與癌癥相關(guān)性研究中關(guān)聯(lián)最強的一種激酶。

上世紀八十年代末，Druker 與Lydon 的聯(lián)系也變得越來越頻繁。他們都相信Bcr/Abl酪氨酸激酶能夠?qū)е翪ML，盡管確鑿的證據(jù)在1990年才出現(xiàn)。

在科學(xué)探索方面，盡管對于疾病機制有著十足的信心，Lydon和Matter團隊篩選了一個又一個的化合物，但這些化合物的實驗都失敗了，至少沒有一個化合物能滿足激酶抑制的特異性的要求。

但最終，他們經(jīng)過一系列的結(jié)構(gòu)設(shè)計與修飾，找到了一個選擇性高，活性好的化合物。而這個化合物也正是伊馬替尼。

時間到了1993年。當(dāng)時Ciba-Geigy處于領(lǐng)先地位的激酶抑制劑項目并不是Abl激酶抑制劑，而是另一款藥物，一款靶向PDGFR激酶的抑制劑。

盡管Lydon始終相信Abl激酶抑制劑治療CML的潛力，但CML的低發(fā)病率，有限的市場空間仍然不會讓公司的管理層產(chǎn)生什么興趣。

Lydon一直要求對伊馬替尼進行進一步的研究，他相信這款藥物的潛力，他知道病人在等待著新藥物的上市，他相信這是一款能夠拯救CML患者生命的藥物。

同樣焦急等待著的，還有Druker。何時進行毒理學(xué)評價？何時提交IND？何時藥物才能夠進入臨床研究？

焦急等待中的Druker決定進行另一種策略，以證明伊馬替尼治療CML的潛力：將伊馬替尼與患者的骨髓細胞混合，并檢測伊馬替尼是否能夠抑制CML細胞。這項研究的成功至少證明了伊馬替尼能夠有效地殺死人的CML細胞，而對正常人體細胞沒有很大影響。

有了這項研究，Lydon以及Matter就有了更加有力的證據(jù)說服管理層推進伊馬替尼的臨床前研究。

最終在1995年，公司同意進行伊馬替尼的臨床前的研究。而在接下來的毒理學(xué)研究中，需要證明伊馬替尼的在動物模型中的安全性。而正是這些研究，幾乎將伊馬替尼的前途斷送。

禍不單行

Ciba-Geigy決定將伊馬替尼做成注射劑之后進行毒理學(xué)研究。1996年的7月，他們終于拿到了第一批毒理學(xué)實驗的結(jié)果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以靜脈形式接受給藥的狗會在導(dǎo)管末端出現(xiàn)血凝塊。

該研究的失敗讓公司內(nèi)部對于伊馬替尼的信心大減。但Matter認為，如果靜脈注射不成功，那么口服制劑是否能夠避免毒性的產(chǎn)生呢？Matter告訴Druker公司之所以決定做注射劑，是因為他們錯誤的預(yù)計伊馬替尼做成口服制劑無法有效吸收。

然而如果做成口服制劑，毒理學(xué)評價又得從頭開始。也就是說，伊馬替尼能進入臨床研究的最早時間也只能是在1997年的三月。

除了注射劑毒性風(fēng)波的影響，接下來發(fā)生的事情，也讓伊馬替尼的研究項目遭受了極大的威脅。

就在伊馬替尼注射劑進行毒理學(xué)評價的時候，Ciba-Geigy與Sandoz合并了。而這個合并之后的公司，正是諾華。

當(dāng)諾華成立的時候，之前的很多研究項目都面臨著被中止的困境。當(dāng)時的諾華是不會有興趣去開發(fā)一種市場空間不大，而且存在毒性問題的藥物，試圖去將其推向臨床研究。

Lydon屢次受挫，在諾華成立之后他便辭職了。

但毒理學(xué)研究仍在持續(xù)，很長一段時間內(nèi)，Druker都沒有從諾華那邊得到什么消息。最終，消息從諾華傳來，仍然是壞消息。

600mg劑量的伊馬替尼能夠引起狗的肝衰竭。在大鼠的研究中，更低劑量的藥物也同樣能夠引起肝損傷。

這一次出現(xiàn)的毒性問題同樣引起了不小的震動。但Druker相信，是給藥方式存在問題，而且應(yīng)用的劑量比臨床中應(yīng)該使用的劑量要高得多。如果在高劑量給藥時出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常之后及時停止用藥，就不會出現(xiàn)什么大的問題。

但諾華卻不這么認為。就在此時，第七項毒理學(xué)實驗開始了，在猴子的實驗中，他們并沒有發(fā)現(xiàn)毒性問題。

與此同時，Druker直接與FDA取得了聯(lián)系，告訴他們諾華已經(jīng)有了足夠的安全性數(shù)據(jù)提供給FDA進行審查。而FDA也認為他們已經(jīng)有了足夠的安全性數(shù)據(jù)。

但當(dāng)Druker把消息告訴諾華的高管之后，他們?nèi)匀徊粸樗鶆印?br/>

如果他們連FDA的建議都不采納，還能有什么辦法說服他們進行臨床實驗?zāi)兀?br/>

Lydon當(dāng)時給Druker提供了一個建議。跟諾華的高管協(xié)商，如果不愿意進行臨床試驗的話，可以將該項目出售。由于已經(jīng)有了非常充足的前期數(shù)據(jù)，這個項目對于很多制藥公司來說是非常有吸引了的。Lydon也對Druker說，他自己成立的公司很愿意收購這個項目。賣掉也總比將伊馬替尼束之高閣來的好。

最終，諾華還是同意了嘗試進行臨床試驗。

從激酶抑制劑項目啟動的1984年，到1990年先導(dǎo)化合物篩選，到1998年的一期臨床實驗，伊馬替尼經(jīng)歷了無數(shù)的波折才開始綻放它的光芒。

浴火重生

一條陡峭蜿蜒栽滿行道樹的道路通往OHSU的主校區(qū)，這里位于馬奎阿姆山的峰頂附近。一到霧天，整個校園就像是童話里的仙境一般。

通過空中纜車也可以去往OHSU校園，敞車沿著五號州際公路上空的鋼索呼嘯而過，在威拉米特河和一家醫(yī)院的站臺之間來來回回地運送著游客。

2000年2月，Lopossa前往OHSU赴約。Lopossa參加了伊馬替尼的II期臨床試驗，當(dāng)時全世界范圍內(nèi)十二家醫(yī)療中心的約五百名病人參與了這項試驗。

她當(dāng)時被George攙扶著挪進了診所。真的像是無藥可救了吧。她的白血球計數(shù)已經(jīng)超過了20萬，比正常值高出二十多倍。早已經(jīng)沒有別的治療選擇了。

Druker團隊給Lopossa做了檢查，并給她服用了一粒伊馬替尼，但她卻沒法咽下去。

第二天早晨，George和Lopossa在她妹妹的公寓中醒了過來，George給她做了一份奶昔。終于，那粒伊馬替尼被咽了下去。第二天照舊，就這樣一直堅持了下去。

三周之后，她的脾臟恢復(fù)到了正常狀態(tài)，Druker說，她自我感覺很好。白血球計數(shù)也降了下來。在瀕臨死亡之后絕地重生，這真的是一個奇跡。

2000年五月份，Lopossa去她母親的墓地掃墓，旁邊是她之前為自己準備的墓地?！拔冶驹撘呀?jīng)長眠于此，”她對丈夫說。

“你現(xiàn)在不是還活蹦亂跳的嗎，干嘛不拍張照片？”

2001年5月，伊馬替尼 (格列衛(wèi)) 獲得FDA批準上市。

來源：醫(yī)藥魔方Plus

作者：Jerry Pharmcube

編輯：IPRdaily趙珍          校對：IPRdaily縱橫君

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