抗流感神器源起茴香八角？？？

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來(lái)源：IP創(chuàng)新贏（ID：IP2win）

作者：殷實(shí) 審協(xié)北京中心材料部

原標(biāo)題：抗流感神器源起茴香八角？？？【IP創(chuàng)新贏】

這幾年冬天的流行性感冒令我們記憶深刻的，除了“流感下的北京中年”之外，還有抗流感神藥磷酸奧司他韋。這回筆者和大家聊聊磷酸奧司他韋的前世。

每次世界范圍內(nèi)流感大爆發(fā)，抗流感特效成分磷酸奧司他韋都會(huì)成為家喻戶曉的抗流感神器。奧司他韋的前身是化合物GS4104，是由吉列德科技公司研發(fā)的，生產(chǎn)權(quán)和銷售權(quán)于1996年轉(zhuǎn)讓給羅氏公司。

羅氏公司在臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)束后于1999年向FDA提交申請(qǐng)，其后把GS4104正式命名為達(dá)菲。2005年以后，隨著禽流感的蔓延，羅氏授權(quán)許可上海醫(yī)藥集團(tuán)和東陽(yáng)光集團(tuán)生產(chǎn)，上藥集團(tuán)生產(chǎn)的商品名為奧爾菲，東陽(yáng)光生產(chǎn)的商品名為可威。（摘自鳳凰新聞）

吉列德公司研發(fā)時(shí)使用的原料為奎寧酸，由于當(dāng)時(shí)奎寧酸來(lái)源不穩(wěn)定，羅氏公司的研發(fā)團(tuán)隊(duì)利用莽草酸替代了奎寧酸，而莽草酸來(lái)自中國(guó)的傳統(tǒng)藥用植物八角茴香的豆莢（摘自鳳凰新聞）。

看到這里，是不是會(huì)想到

八角茴香能抗流感？

甚至有媒體在2005年禽流感爆發(fā)的時(shí)候，宣稱：達(dá)菲系提煉自中藥八角的化合物經(jīng)過(guò)精煉而成，由于中國(guó)八角供不應(yīng)求，導(dǎo)致達(dá)菲產(chǎn)能受限，此說(shuō)法的流傳造成大陸和臺(tái)灣一些民眾搶購(gòu)八角以應(yīng)對(duì)可能到來(lái)的禽流感（源自百度百科）。

此時(shí)，筆者變身謠言粉碎機(jī)！

從莽草酸到最終的成品奧司他韋要經(jīng)過(guò)十幾步復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，莽草酸先要與乙醇成酯得莽草酸乙酯，丙酮保護(hù)得到3,4-O-亞異丙基莽草酸乙酯，經(jīng)甲磺?；?，縮酮交換，接著三乙基硅烷、四氯化鈦立體專一性還原開(kāi)環(huán)，環(huán)氧化，疊氮化鈉開(kāi)環(huán)，再次甲磺?；又?jīng)Staudinger反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體氮丙啶，再用疊氮化鈉開(kāi)環(huán)，氨基乙?；?，還原疊氮基為氨基的奧司他韋，再與磷酸成鹽得到磷酸奧司他韋（源自《藥物化學(xué)》，許軍等著，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2014年8月，第132頁(yè)）。

也就是說(shuō)原料和制作后的藥品不同，其作用更不相同，因而僅作為原料的莽草酸并不能起到抗流感病毒的作用。

世界上80%~90%的八角茴香生長(zhǎng)在中國(guó)西南地區(qū)，主要集中在廣西自治區(qū)和云南省。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)66%的八角茴香是用來(lái)生產(chǎn)達(dá)菲。

從八角茴香的種子中提取和純化莽草酸是一個(gè)高投入的過(guò)程，大約需要用30kg八角茴香才能生產(chǎn)出1kg的莽草酸，所得到的藥物也僅僅夠一個(gè)人使用。由于全球范圍內(nèi)流感爆發(fā)，使得奧司他韋需求量飆升，導(dǎo)致八角茴香短缺，僅僅利用植物提取法使得莽草酸供不應(yīng)求。化學(xué)合成法雖然在產(chǎn)率及純度上有著明顯優(yōu)勢(shì)，但由于原料來(lái)源有限、化學(xué)廢棄物等問(wèn)題使該方法沒(méi)有得到廣泛的生產(chǎn)應(yīng)用。合成生物學(xué)家和化學(xué)家加大力度利用大腸桿菌開(kāi)發(fā)替代生產(chǎn)路線，到2012年，羅氏制藥公司生產(chǎn)的達(dá)菲所需莽草酸主要依靠微生物發(fā)酵過(guò)程（部分摘自《全球生物剽竊案例研究》，王艷杰等，中國(guó)環(huán)境出版社，2015年，第285-287頁(yè)）。

雖然羅氏擁有奧司他韋的生產(chǎn)權(quán)和銷售權(quán)，但是羅氏后續(xù)相關(guān)專利申請(qǐng)也主要圍繞磷酸奧司他韋的合成過(guò)程進(jìn)行布局，鮮見(jiàn)微生物發(fā)酵制備莽草酸的專利。值得注意的是，羅氏的這些專利具有中國(guó)同族專利，羅氏非常注重在中國(guó)的專利布局。

目前主要有兩種不同策略用于莽草酸的菌種構(gòu)建，第一種通過(guò)剔除莽草酸激酶基因來(lái)阻斷莽草酸合成S3P的反應(yīng)，從而達(dá)到積累莽草酸的目的。第二種是通過(guò)EPSP合成酶失活來(lái)切斷S3P之后的芳香氨基酸的合成途徑，使中間產(chǎn)物S3P積累轉(zhuǎn)化形成莽草酸（摘自《發(fā)酵工程研究進(jìn)展》，王玉炯等，寧夏人民出版社，2007年，第216頁(yè)）。

微生物發(fā)酵合成莽草酸的主要相關(guān)專利目前主要分布在美國(guó)、日本和中國(guó)。

美國(guó)早期研究團(tuán)隊(duì)是密歇根大學(xué)的John Frost實(shí)驗(yàn)室，John Frost教授在2005年創(chuàng)辦了一家小型公司——Draths Corp，用來(lái)生產(chǎn)化工、制藥、食品行業(yè)的必須原材料，其中包括莽草酸。Frost和他的共同發(fā)明者Karen Draths申請(qǐng)的利用大腸桿菌生產(chǎn)莽草酸的專利后來(lái)授權(quán)給了羅氏。2011年11月，Draths Corp和其知識(shí)產(chǎn)權(quán)被美國(guó)的合成生物公司阿米瑞斯(Amyris)收購(gòu)（摘自《全球生物剽竊案例研究》，王艷杰等，中國(guó)環(huán)境出版社，2015年，第285-287頁(yè)）。從美國(guó)莽草酸相關(guān)專利分布圖來(lái)看，密歇根大學(xué)在大腸桿菌基因重組方面專利較多，從1999年持續(xù)到2004年。近年來(lái)，其研究重點(diǎn)集中在產(chǎn)物分離提取效率和生物合成系統(tǒng)構(gòu)成等方面。尤其是，最近的申請(qǐng)US2016176799A1，其使用的許多溶劑是生物基的并且可以容易地再循環(huán)，且不需要相轉(zhuǎn)移催化劑來(lái)提取莽草酸。該實(shí)驗(yàn)室將部分專利授權(quán)給了羅氏，羅氏莽草酸的生產(chǎn)技術(shù)部分依靠John Frost實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)研發(fā)（部分摘自《全球生物剽竊案例研究》，王艷杰等，中國(guó)環(huán)境出版社，2015年，第285-287頁(yè)）。

2009年開(kāi)始，GREENLIGHT BIOSCIENCES INC.開(kāi)始提出微生物發(fā)酵生產(chǎn)莽草酸的相關(guān)專利，其中兩件專利申請(qǐng)是通過(guò)基因編輯或蛋白酶處理控制代謝通量的方法，一件專利申請(qǐng)是通過(guò)結(jié)合光合ATP再生系統(tǒng)產(chǎn)生莽草酸的無(wú)細(xì)胞系統(tǒng)，都屬于較新的研究方向，值得關(guān)注。

日本微生物發(fā)酵制備莽草酸相關(guān)專利主要集中在東麗株式會(huì)社和味之素株式會(huì)社。雖然這兩家公司均不是制藥企業(yè)，但是其研究時(shí)間均早于美國(guó)密歇根大學(xué)John Frost實(shí)驗(yàn)室。由于莽草酸是芳香氨基酸共用合成途徑中第一個(gè)分離并鑒定到的化合物，這條途徑被稱為莽草酸途徑。而味之素和東麗都是世界上生產(chǎn)氨基酸的巨頭，其具有深厚的研究基礎(chǔ)也是情理之中。并且東麗在提高產(chǎn)率上不僅僅局限于現(xiàn)有的基因編輯研究集中點(diǎn)，還研究了在發(fā)酵過(guò)程中加入一些特殊物質(zhì)（例如JP2000232894加入過(guò)渡金屬等）。

我國(guó)在微生物發(fā)酵合成莽草酸的各個(gè)環(huán)節(jié)均有研究成果，包括菌種選擇、碳源選擇、基因編輯、加入抑制劑以及產(chǎn)物分離等方面。但是主要申請(qǐng)人都是研究院或大學(xué)，藥企的申請(qǐng)仍舊相對(duì)較少，僅有萊茵生物、上海海泰等。且最早的申請(qǐng)也是2006年開(kāi)始提出的，技術(shù)切入點(diǎn)也都是常見(jiàn)的研究方向。目前大腸桿菌的研究已經(jīng)達(dá)到了工業(yè)化生產(chǎn)水平，相似地，除了應(yīng)用代謝工程生產(chǎn)莽草酸之外，作為芳香氨基酸合成途徑的中間代謝物的其他產(chǎn)品也在進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究，例如奎寧酸、原兒茶酸、兒茶酚、沒(méi)食子酸和焦沒(méi)食子酚等。利用莽草酸途徑開(kāi)發(fā)生產(chǎn)新產(chǎn)品的范圍正在不斷擴(kuò)大。

說(shuō)完專利，回到我們關(guān)心的流感話題。茴香八角起不了作用，還是得吃?shī)W司他韋，既然是神器，是不是得了流感就得吃呢。

No！No！No！

來(lái)看一下權(quán)威的流感診療方案。

《流感診療方案（2018年版）》中推薦重癥病例的高危人群，應(yīng)盡早使用奧司他韋治療。包括：年齡<5歲的兒童（2歲以下更易發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥）；年齡≥65歲的老年人，以及伴有以下情況或者疾病的患者，比如慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾?。ǜ哐獕撼猓?、腎病、肝病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)肌肉疾病、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等；肥胖人群；妊娠及圍產(chǎn)期婦女。

其他非高危人群，發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)低很多，服用奧司他韋可以緩解癥狀，縮短病程，不服用大多數(shù)也會(huì)自愈。

對(duì)于奧司他韋的預(yù)防作用，《流感診療方案（2018年版）》還提到，抗流感病毒藥物預(yù)防不能代替疫苗接種，只能作為沒(méi)有接種疫苗或接種疫苗后尚未獲得免疫能力的重癥流感高危人群，以及接觸過(guò)疑似流感病人或者近期去過(guò)公開(kāi)的疫情場(chǎng)所人群的預(yù)防措施（以上摘自《新京報(bào)》2019-1-23）。

So，千萬(wàn)不要盲目用藥！

筆者給大家總結(jié)一下重點(diǎn)：

• 1. 奧司他韋對(duì)普通感冒無(wú)效，僅對(duì)甲型流感和乙型流感有效；

• 2. 預(yù)防流感，流感疫苗是最有效的手段，奧司他韋不能替代流感疫苗（僅就價(jià)格而言就不劃算，嘿嘿！）；

• 3. 沒(méi)有接種疫苗或接種后還沒(méi)有免疫力的重癥高危人群以及接觸過(guò)流感患者或者去過(guò)疫情場(chǎng)所的人可以使用奧司他韋預(yù)防；

• 4. 感染流感的孕婦和哺乳期婦女可以使用奧司他韋。

• 感染后最好的辦法就是去看醫(yī)生。

流感季節(jié)已經(jīng)悄悄接近，流感疫苗接種也在進(jìn)行中，各社區(qū)接種點(diǎn)已經(jīng)陸續(xù)出現(xiàn)斷苗的情況。除了疫苗、保持清潔等傳統(tǒng)預(yù)防手段以及適應(yīng)癥服用奧司他韋還有什么值得注意的地方？還有一種可能是戒煙。最新實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，吸煙者傳染概率是非吸煙者的5倍。

來(lái)源：IP創(chuàng)新贏（ID：IP2win）

作者：殷實(shí) 審協(xié)北京中心材料部

編輯：IPRdaily王穎          校對(duì)：IPRdaily縱橫君

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