生物醫(yī)藥技術許可交易License-in/out中的考量要點之知識產權盡職調查

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“生物醫(yī)藥技術許可交易License-in/out中重視并做好盡職調查，至關重要。通過相對完備的知識產權盡職調查全面且深入的了解擬交易標的藥品的相關技術實際情況，從中發(fā)現風險點以及關鍵問題，為交易方案的制定提供依據，保證技術交易安全以及降低交易風險?！?/strong>

來源：IPRdaily中文網（iprdaily.cn）

作者：王玉倩 匯業(yè)律師事務所

一、近年來中國生物醫(yī)藥技術許可交易概況

生物醫(yī)藥行業(yè)事關民生，也是知識產權保護與沖突的集中領域之一。伴隨著中國生物醫(yī)藥市場的逐漸完善以及蓬勃發(fā)展，不管是 First-in-Class 的原研藥，還是 Me-too、Me-better、 Fast-follow、Best-in-class的仿制藥，生物醫(yī)藥行業(yè)已成為眾多投資機構的高度關注領域，同時中國生物醫(yī)藥領域的技術許可交易License-in/out 在近十年也由起步進入了快速發(fā)展階段。 基于相關公開信息報道【1】，筆者對 2013-2022年中國藥企授權引進 (License in )以及對外授權(License out)項目進行了初步的統(tǒng)計 (請見如下圖1、圖2) 。其中2021年中國 License in、License out 的交易數量分別為 149 個和55 個，交易總量達到歷史新高；2022年中國醫(yī)藥交易熱度略有下降，License in交易量銳減，但2022年中國 License out交易量再創(chuàng)新高，總體來說，隨著國內藥物研發(fā)越來越受到全球醫(yī)藥界的關注，預計中國醫(yī)藥公司的對外許可交易將有所增加。

圖1  2013-2022年中國藥企授權引進項目數量

圖2  2013-2022年中國藥企對外授權項目數量

鑒于本身生物醫(yī)藥行業(yè)具有行業(yè)技術壁壘高、研發(fā)成本高、周期長、臨床試驗不確定、監(jiān)管嚴格等特點，這也就導致了生物醫(yī)藥企業(yè)在進行授權許可交易時難免會面臨諸多的不確定性以及風險。因此，在醫(yī)藥技術許可交易中重視并做好盡職調查，至關重要。一般而言，生物醫(yī)藥授權許可交易中的盡職調查一般由法律盡職調查（Legal Due Diligence，簡稱Legal DD）及知識產權盡職調查（Intellectual Property Due Diligence，簡稱IP DD）兩部分組成。Legal DD一般由交易律師團隊負責，IP DD則由知識產權律師團隊負責完成，其中IP DD除了包括知識產權權屬、法律狀態(tài)、相關協(xié)議以及知識產權糾紛等常規(guī)IP盡調（Regular IP DD）外，考慮到生物醫(yī)藥領域涉及的技術專業(yè)性強、技術門檻高，出于交易安全的考慮，交易方同時會更加關注擬交易藥物產品的核心專利授權前景/穩(wěn)定性（Patentability Analyses）、擬實施區(qū)域是否可自由實施（Freedom To Operate）、擬交易產品的專利布局（Patent Portfolio）是否完備。如下圖3給出了生物醫(yī)藥技術許可交易中盡職調查的內容列表。

圖 3 生物醫(yī)藥技術許可交易盡職調查

本文將就生物醫(yī)藥技術許可交易中的知識產權盡職調查內容展開論述。出于篇幅考慮，筆者基于團隊過往服務生物醫(yī)藥技術許可交易的經驗，將主要針對擬交易產品的核心專利的授權前景/穩(wěn)定性分析（Patentability Analyses）、擬實施區(qū)域的自由實施FTO分析（Freedom To Operate）、擬交易產品的專利布局（Patent Portfolio）展開分析，對于Regular IP DD部分本文在此將不再具體展開論述。同時需要說明知識產權盡職調查在醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)（在研、預研）、藥品商業(yè)化推廣、投融資并購以及IPO上市過程中同樣至關重要。

二、生物醫(yī)藥技術許可交易中的知識產權盡職調查介紹

（一）核心專利的授權前景/穩(wěn)定性分析（Patentability Analyses）

專利申請并不等同于專利授權，即使專利授權也無法排除該等已授權專利存在被無效的可能性，再退一步，即使該等專利授權且穩(wěn)定性較高，但獲得的授權范圍比較小，那么也無法涵蓋擬交易藥品的技術方案，達不到通過專利權保護藥品的作用，尤其是擬交易的標的是原研創(chuàng)新藥，只有獲得專利才能建立競爭壁壘，一旦核心專利沒有獲得良好的授權保護范圍，一定程度上無法規(guī)避仿制藥廠。

如果擬交易的藥品標的對應的核心專利尚未授權（處于pending 狀態(tài)），那么則需要具有生物醫(yī)藥技術背景的專利律師對該等專利的授權前景進行分析，即該等專利是否授權可能性較大（提醒：此處的授權并非僅僅是指獲得法律狀態(tài)上的專利授權，而是需要分析是否相應核心專利可以獲得涵蓋擬交易產品技術方案的保護范圍）。如果擬交易的藥品標的對應的核心專利已授權，那么則需要對該等專利的穩(wěn)定性進行分析，即該等專利是否存在被無效的可能性。如果經分析后認為，該等核心專利的授權前景并不明朗、或者專利后續(xù)授權的范圍會比較小，或者雖已授權但被無效的可能性較大，可以建議客戶調整擬交易項目的估值或結合技術交易項目的特點考慮在交易文件上如何設置相關條款以保護交易方利益。筆者所在團隊曾參與處理的一項國內企業(yè)引進境外的小分子化藥項目，擬引進藥物的核心化合物結構專利尚未在中國獲得授權，且根據中國專利局的審查意見，該化合物專利的授權前景并不明朗，基于授權前景分析，我們建議客戶重點核查該技術引進項目若化合物結構在中國沒有獲得專利保護對客戶作為被許可人（Licensee）的影響，并對后續(xù)可能采取的相應的專利分案、優(yōu)先權新案策略提出建議，同時建議在交易文件中設置相應的條款以規(guī)制風險。

(1)授權前景分析

在進行核心專利授權前景分析時，根據中國專利法的規(guī)定，授予專利權的發(fā)明，應當具備新穎性、創(chuàng)造性和實用性【2】，即獲得專利的條件，一般需要滿足上述三性（請見如下圖 4），一般專利不會涉及實用性問題，更多是涉及新穎性和創(chuàng)造性的問題。但同時也需要說明，生物醫(yī)藥技術壁壘較高，涉及生物醫(yī)藥的專利授權問題同時會涉及其他較為復雜的問題，比如是否存在公開不充分、得不到說明書支持、補充實驗數據是否可被接受等問題，而這些均需要生物醫(yī)藥背景的知識產權律師結合具體的技術進行法律分析。

關于新穎性，以小分子化藥專利舉例說明，原則上，小分子化合物通式結構不能破壞該通式中一個具體化合物的新穎性，一個具體化合物結構的公開使包括該具體化合物的通式結構的權利要求喪失新穎性，但不影響該通式結構所包括的除該具體化合物以外的其他化合物的新穎性。關于創(chuàng)造性，在筆者處理的一項涉及小分子化合物投資交易中，筆者在進行對應的化合物通式核心專利授權前景分析中，就涉及到了生物電子等排體對化合物創(chuàng)造性的判斷，我們認為在確定藥學活性物質的創(chuàng)造性時，重要的并不是化合物的特定子結構是否被另一個已知的等排體替代，而是能否獲知這樣的具體化合物基團的替代對藥學活性的影響，基于我們前期檢索到的在先專利以及在先文獻，在沒有進一步信息的情況下，本領域技術人員沒有任何理由合理預期將兩個等排體替換得到的化合物會保持期望的活性，甚至取得了更好的活性，因此對于所屬領域技術人員而言是非顯而易見的，因而具備創(chuàng)造性。而在筆者處理的另一款小分子化藥交易的授權前景分析中，就涉及到了補充試驗數據是否能被采信的問題，根據我國《專利審查指南》第 3.5 節(jié)“關于補交的實驗數據”的相關規(guī)定“對于申請日之后申請人為滿足專利法第二十二條第三款、第二十六條第三款等要求補交的實驗數據，審查員應當予以審查。補交實驗數據所證明的技術效果應當是所屬技術領域的技術人員能夠從專利申請公開的內容中得到的”，而該等核心化合物的相關實驗效果的數據并未在說明書中公開同時也未記載相關的技術效果，那么對于說明書中未記載的技術效果，無論補充提交的實驗數據是否可以證明該效果在申請日前已得到實驗驗證，該技術效果在創(chuàng)造性評價中均不予考慮。

圖4 獲得專利的條件 - 三性

(2)穩(wěn)定性分析

如果擬交易的藥品標的對應的核心專利已授權，那么則可能需要對該等專利的穩(wěn)定性進行分析，即該等專利是否存在被無效的可能性。重磅生物藥、化學藥被無效的案例層出不窮，而擬交易的藥品尤其是涉及創(chuàng)新藥是否構建且具備了穩(wěn)定的專利保護已成為眾多License-in/out 交易中的關注重點，這也就凸顯了生物醫(yī)藥授權許可交易 License-in/out 中對擬交易標的對應的核心專利進行授權前景/穩(wěn)定性分析的重要性所在。筆者總結了近年來部分重磅生物藥、化學藥雖然相關核心專利已授權但仍被無效挑戰(zhàn)的案例（請見如下圖 5）。其中案例 1 涉及德國勃林格殷格翰的重磅小分子化藥恩格列凈，作為唯一被證實可降低 2型糖尿病患者心血管死亡及全因死亡的 SGLT2 抑制劑，恩格列凈 2020 年全球銷售額超過38 億美元，占據了 SGLT-2 抑制劑銷量的 50%，為保護該款重磅藥的核心專利，勃林格殷格翰搶先開發(fā)一系列外圍專利，以形成嚴密的專利網戰(zhàn)略，而筆者所在的匯業(yè)知識產權團隊唐嘉偉博士即代理了德國勃林格殷格翰恩格列凈系列專利201310414119.9、201310368328.4和 201310379906.4 專利無效案件，且行政訴訟維持該無效決定，獲得勝訴，上述核心專利雖然已授權，但最終因我方檢索到關鍵無效證據、說明書中并未公開任何涉及相關用途的直接效果實驗以及效果實驗數據、補充實驗數據不被接受從而使得該等專利不具備創(chuàng)造性，成功使得恩格列凈化合物專利被無效。

圖5 重磅藥物已授權專利被無效挑戰(zhàn)典型案例

（二）擬實施區(qū)域的自由實施FTO分析（Freedom To Operate）

出于技術交易安全以及降低相關交易風險的角度考慮，一般生物醫(yī)藥技術交易License-in/out 中會對擬交易的目標產品在擬實施區(qū)域/授權許可區(qū)域進行自由實施 FTO （Freedom To Operate）分析。對一項技術的自由實施（Freedom to Operate 或 FTO)指的是實施人可在不侵犯他人專利權的前提下對該技術自由地進行使用和開發(fā)，并將通過該技術生產的產品投入市場。根據我國專利法第十一條規(guī)定，“發(fā)明和實用新型專利權被授予后，除本法另有規(guī)定的以外，任何單位或者個人未經專利權人許可，都不得實施其專利，即不得為生產經營目的制造、使用、許諾銷售、銷售、進口其專利產品，或者使用其專利方法以及使用、許諾銷售、銷售、進口依照該專利方法直接獲得的產品。外觀設計專利權被授予后，任何單位或者個人未經專利權人許可，都不得實施其專利，即不得為生產經營目的制造、許諾銷售、銷售、進口其外觀設計專利產品”，一定程度從法律層面也說明了進行自由實施 FTO 分析的必要性。在技術交易中，我們一般會根據許可方（Licensor）提供的目標產品的技術方案展開技術層面的侵權比對，從技術層面分析擬交易的目標產品若在擬實施區(qū)域/授權許可區(qū)域內上市銷售是否可能存在侵害第三方專利權的風險，通過檢索、分析并對可能侵害第三方知識產權的風險進行初步判斷，為交易方提出參考建議。

下面筆者將闡述下 FTO 分析的基本流程（請見如下圖 6）：

圖6  FTO分析的基本流程

步驟1：研究背景資料，拆分技術維度，確定納入FTO分析的技術點

在生物醫(yī)藥技術許可交易License-in/out 中，通過分析以及理解擬交易標的的研發(fā)背景資料、有關具體化合物結構、鹽、晶型、前藥、代謝物、中間體、序列、載體工具、生產工藝及制備方法、聯合用藥、適應癥/用途等技術方案方面的臨床申報材料、藥監(jiān)部門備案材料等，以及同行業(yè)主要競爭對手的情況，我們會拆分并歸納出擬交易標的產品的技術維度，通過與研發(fā)技術人員/客戶的進一步溝通，針對風險性高低以及客戶預算，最終確定納入 FTO分析的技術點。需要說明具體的化學藥、生物藥在進行具體技術維度拆分時并不盡相同，同時根據具體的項目需求不同，納入FTO分析的技術點也會有所不同。

在筆者負責處理的一項關于 CAR-T 細胞治療的 FTO 分析項目中，通過分析國內外競品以及技術方案，歸納出了可以從主要靶點、CAR-T 結構改造、T 細胞改造、制備方法、治療方法、適應癥、聯合用藥等技術維度（請見如下圖 7）來進行檢索、分析，通過與客戶商討確定分析范圍，最終初步選擇了其中風險較高的幾個技術點納入 FTO 分析范圍。而對于小分子化藥而言，從技術維度上來看需要重點關注的是擬交易標的的活性化合物（API）是否存在侵害第三方專利的風險，如果技術交易中還涉及在擬實施區(qū)域的本地化生產，一般還可能需要考慮將原料藥、制劑等生產工藝等納入FTO分析范圍，而生產工藝一般作為技術秘密進行保護，在技術交易談判初期Licensor不一定會提供該等技術秘密細節(jié)，因此如何基于公開信息以及現有資料對此展開必要的初步核查以及分析也是生物醫(yī)藥技術交易 License-in/out 中需要關注的考量點之一。

圖7  CAR-T細胞治療FTO分析技術維度

步驟2：確定檢索策略、篩選目標比對專利

首先基于納入FTO分析范圍的技術點確定擬交易標的產品的關鍵詞、擴展詞、IPC分類號等來構建檢索式、調整檢索式并進行檢索，涉及小分子化藥時還涉及在Reaxys數據庫、STN數據庫、SciFinder數據庫對化合物結構進行檢索，涉及大分子生物藥時還涉及在數據庫NCBI、Blast、STN等對序列進行檢索；然后對檢索結果進行專利標引、篩選目標專利以及視情況同步進行補充檢索，從而最終篩選出目標比對專利。

步驟3：目標比對專利侵權分析，出具風險報告

結合專利說明書、案卷審查歷史、同族專利的案卷審查情況、現有技術及公知常識等，將擬交易標的產品的技術方案與目標比對專利相應權利要求技術特征限定的的保護范圍做侵權比對（Claim Chart），具體結合全面覆蓋原則、等同原則以及禁反言原則等，對擬交易標的產品是否落入目標比對專利相關權利要求保護范圍，即擬交易標的產品是否存在侵犯目標比對專利專利權的可能性做出判斷。如果針對目標比對專利侵權可能性較低，一般應當可自由實施，如果針對目標比對專利侵權可能性較高，那么該等專利則是交易中需要重點關注的高風險專利。對于出現該等具有侵權風險的高風險專利的情況，可以建議客戶結合技術交易項目的特點考慮在交易文件上設置相關條款以保護交易方利益或考慮是否調整擬交易項目的估值。同時根據交易項目需求或者臨床試驗以及上市申報的進度，可以進一步采取進行技術規(guī)避、尋找現有技術抗辯，以及無效該等高風險專利的證據等，如果無法規(guī)避且該等高風險專利穩(wěn)定性較高，可以考慮等待專利到期或者與專利權人簽訂協(xié)議。

（三）擬交易產品的專利布局分析（Patent Portfolio）

另外，為了對擬交易標的產品的知識產權保護情況給出相對完備的法律意見，一般根據擬交易標的產品的技術方案以及同行業(yè)競品的專利情況，還會調查擬交易標的是否具有完備的專利布局或者稱之為專利組合。此處的專利布局組合一般涉及地域布局、或者產品技術維度布局。如果專利布局有瑕疵，根據技術交易項目處于早期、中期還是晚期，可以考慮后續(xù)是否還有相應補救完善的措施，比如遞交分案申請、優(yōu)先權新案申請、通過 PCT 或者巴黎公約將相關專利技術方案至少進入相應許可國家、或者申請其他的外圍專利來構建更加有效的專利保護網?；谶^往項目經驗，交易雙方還會在交易文件中設置有關專利項目團隊以及全面協(xié)調和監(jiān)督雙方在本協(xié)議項下的專利相關的活動的條款，涉及開發(fā)和/或許可的相關專利的提交、審查、維護，也包括與許可或實施的知識產權有關的第三方專利侵權索賠以及抗辯等。

關于地域布局：在生物醫(yī)藥技術許可交易中，一般根據許可地域（Territory）是全球性還是區(qū)域性，即根據許可的具體國家或地區(qū)，我們在知識產權盡職調查中需要核查分析擬交易產品是否在相應的區(qū)域進行了相對完備的專利布局，而不僅僅是表面上在相應區(qū)域有專利申請而已。舉例說明，比如交易許可區(qū)域涉及“大中華區(qū)（是指中國大陸、澳門、香港和臺灣）以及美國”，那么在進行擬交易產品的專利布局分析時，我們就需要分析相應的專利尤其是核心專利是否已經在相應的許可國家/地區(qū)進行了相應的專利申請，比如在一項小分子化藥交易中，核心專利通式化合物母案首先在中國申請，但交易許可區(qū)域除大中華區(qū)域外，還涉及美國，雖然該等核心通式化合物專利通過PCT國際專利途徑進入了美國，但根據目前的審查意見（Office Action），其在美國的授權前景并不明朗，此時知識產權律師團隊還需要進一步核查以及分析該等核心通式化合物專利是否在美國進行了相應的補救完善措施，比如是否進行了相應了后續(xù)申請（Continuing Application），例如分案申請 (Divisional Application)、延續(xù)申請 (Continuation Application)、或者部分延續(xù)申請(Continuation-in-part Application)等。

關于產品技術維度布局：生物醫(yī)藥的專利布局從技術維度上來看，依據不同的藥品類別、具體技術方案以及研發(fā)進程的差異均會有所不同。比如筆者前述提及的 CAR-T 細胞治療可能涉及的技術維度布局包括主要靶點、CAR-T 結構改造、T 細胞改造、制備方法、治療方法、適應癥、聯合用藥等。再比如小分子化藥的研發(fā)歷經靶點選擇、先導化合物確定、活性化合物篩選、候選藥物選定、制備路線優(yōu)化以及藥物制劑的開發(fā)等過程，這使得化藥專利布局具有一定的難度和專業(yè)性，小分子化藥涉及的技術維度布局通常涉及通式化合物及衍生物、藥學上可接受的鹽、晶型、游離酸/堿、異構體、代謝物、中間體、生產工藝及制備方法、聯合用藥、適應癥/用途等；以示說明，筆者從化藥的不同技術維度簡要列舉了吉利德代表性藥品替諾福韋酯的部分相關專利布局，吉利德針對替諾福韋酯還布局了較多的外圍專利，在此不一一進行列舉（請見如下圖 8）。   

圖 8 吉利德代表性藥品替諾福韋酯相關專利技術維度布局

總體來說，擬交易標的產品是否已構建了相對完備的專利布局保護網，對于適當延長產品保護期限，以及實現專利保護價值的最大化，同樣也是在生物醫(yī)藥技術許可交易License-in/out中進行知識產權盡職調查的關注點之一。

三、結語

從本質上來講，生物醫(yī)藥技術許可交易License-in/out是一項資產交易，而許可方（Licensee）的知識產權作為交易中的重要標的，在 License-in/out 中占有非常重要的地位。在對擬交易產品進行Regular IP DD 的核查基礎上，進一步從技術以及專利的角度，對擬交易的產品進行核心專利的授權前景/穩(wěn)定性分析（Patentability Analyses）、擬實施區(qū)域的自由實施FTO分析（Freedom To Operate）、擬交易產品的專利布局（Patent Portfolio）分析，最終通過上述相對完備的知識產權盡職調查全面且深入的了解擬交易標的藥品的相關技術實際情況，從中發(fā)現風險點以及關鍵問題，為交易方案的制定提供依據，并通過在交易文件中設置相應條款予以規(guī)制，保證技術交易安全以及降低交易風險。

參考：

【1】數據來源：2013-2020年數據來源于藥渡咨詢報告，2021年數據來源于醫(yī)藥魔方《2021年中國交易報告》、2022年數據來源于醫(yī)藥魔方《2022 年中國生物醫(yī)藥企業(yè)交易分析》。
【2】《專利法（2020 修訂）》第二十二條：授予專利權的發(fā)明和實用新型，應當具備新穎性、創(chuàng)造性和實用性。
新穎性，是指該發(fā)明或者實用新型不屬于現有技術；也沒有任何單位或者個人就同樣的發(fā)明或者實用新型在申請日以前向國務院專利行政部門提出過申請，并記載在申請日以后公布的專利申請文件或者公告的專利文件中。
創(chuàng)造性，是指與現有技術相比，該發(fā)明具有突出的實質性特點和顯著的進步，該實用新型具有實質性特點和進步。
實用性，是指該發(fā)明或者實用新型能夠制造或者使用，并且能夠產生積極效果。
本法所稱現有技術，是指申請日以前在國內外為公眾所知的技術。

（原標題：匯業(yè)IP評論 | 生物醫(yī)藥技術許可交易License-in/out中的考量要點之知識產權盡職調查）

來源：IPRdaily中文網（iprdaily.cn）

作者：王玉倩 匯業(yè)律師事務所

編輯：IPRdaily趙甄          校對：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：生物醫(yī)藥技術許可交易License-in/out中的考量要點之知識產權盡職調查（點擊標題查看原文）

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