已知化合物的鹽型專利的撰寫啟示-普拉格雷鹽型專利無效行政糾紛案

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“本文通過梳理和分析普拉格雷的鹽型專利無效行政糾紛案件，以期為已知化合物的鹽型專利的撰寫提供建議?！?br/>

來源：IPRdaily中文網（iprdaily.cn）

作者：鄭佳 廣東君龍律師事務所

金永剛 廣東君龍律師事務所

丁建春 廣東君龍律師事務所

關鍵詞：已知化合物的鹽型 選擇發(fā)明 最接近現有技術

鹽型專利作為藥品專利布局的重要組成部分，對于原研和仿制藥企均有著重要意義。正因如此，鹽型專利申請和糾紛數量近年來呈顯著上升趨勢，相關的授權確權規(guī)則也引發(fā)業(yè)內廣泛關注。

本文通過梳理和分析普拉格雷的鹽型專利無效行政糾紛案件，以期為已知化合物的鹽型專利的撰寫提供建議。

一、基本信息

1.1涉案專利概況

專利名稱：氫化吡啶衍生物酸加成鹽

專利申請?zhí)枺?1815108.6（下稱涉案專利）

優(yōu)先權日：2000年7月6日/2000年9月4日

申請日：2001年7月3日

申請公布日：2002年1月17日

授權公告日：2005年8月10日

授權公告號：CN1214031C

專利權人：三共株式會社（下稱三共會社）、宇部興產株式會社（下稱宇部會社）

涉案專利授權時的權利要求：

1．2-乙酰氧基-5-（α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基）-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶（下稱普拉格雷）的鹽酸鹽。
2．普拉格雷的馬來酸鹽。
3．含有權利要求1或2的鹽化合物作為有效成分的藥物。
4．權利要求3的藥物，其中所述藥物用于預防或治療溫血動物的血栓形成或栓塞引起的疾病。
5．權利要求3的藥物，其中所述藥物用于預防或治療人的血栓形成或栓塞。
6．權利要求3的藥物，其中所述藥物用于治療人的血栓形成或栓塞。
7．權利要求1或2的鹽在制造用于預防或治療溫血動物的血栓形成或栓塞引起的疾病的藥物中的用途。
8．權利要求7的用途，其中所述藥物用于預防或治療人的血栓形成或栓塞。
9．權利要7的用途，其中所述藥物用于治療人的血栓形成或栓塞。

涉案專利涉及的藥品信息：鹽酸普拉格雷片原研公司為第一三共株式會社，是第三代的抑制ADP（二磷酸腺苷）激活的血小板聚集的藥物，適應于預防接受經皮冠狀動脈介入治療后的急性冠狀動脈綜合征、穩(wěn)定型心絞痛，陳舊性心肌梗塞患者的血栓形成[1]。2009年，普拉格雷獲歐洲EMA批準上市，同年獲美國FDA批準上市，目前已在全球超70個國家獲批（中國境內暫未獲批上市）[2]。

1.2 涉案專利無效審查概況

無效請求人：華夏生生科技（北京）有限公司（后更名為益仁堂（北京）大藥房連鎖有限公司，下稱華夏公司）
無效請求日：2011年12月21日
無效決定日：2012年11月26日
無效決定號：第19771號
無效結論：宣告涉案專利全部無效
無效決定依據：專利法第22條3款

決定要點：判斷權利要求技術方案的新穎性，應當適用單獨對比原則，同一文獻中多項不同技術方案的組合不能作為新穎性比對的基礎。選擇發(fā)明，是指從現有技術中公開的較大范圍中，有目的地選出現有技術中未具體提到的小范圍或個體的發(fā)明。如果發(fā)明僅是從一些已知的可能性中進行選擇，而選出的方案相對于現有技術未能取得預料不到的技術效果，則該發(fā)明不具備創(chuàng)造性。

1.3一審概況

一審原告：三共會社、宇部會社
一審被告：國家知識產權局（下稱國知局）
一審第三人：華夏公司
一審案號：（2013）一中知行初字第2469號
一審判決結果：維持第19771號無效決定

1.4二審概況

二審上訴人：三共會社、宇部會社
二審被上訴人：國知局
二審案號：（2015）高行（知）終字第2879號
二審判決時間：2016年7月13日
二審判決結果：撤銷一審判決，撤銷第19771號無效決定

1.5再審概況

再審申請人：國知局
再審被申請人：三共會社、宇部會社
再審案號：（2019）最高法行再60號
再審判決時間：2020年6月5日
再審判決結果：撤銷二審判決、維持一審判決

二、案情詳解

本文主要針對涉案專利的權利要求1、2的創(chuàng)造性進行分析。

2.1 無效決定主要參考的證據以及創(chuàng)造性的評述[3]

2.1.1無效決定評述中主要參考的證據

證據2：蓋有中華人民共和國國家知識產權局專利檢索咨詢中心檢索專用章的第92111584.9號中國發(fā)明專利申請公開說明書，公開日為1993年07月21日，復印件140頁。

證據3：蓋有中華人民共和國國家知識產權局專利檢索咨詢中心檢索專用章的US5288726號美國專利，公開日為1994年02月22日，復印件41頁，部分內容的中文譯文4頁。

反證1：發(fā)明人NAKAMURA Kazuyoshi的聲明及其譯文，復印件7頁，譯文4頁。

反證2：Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.66，No.1.January 1977，1-19，復印件19頁，譯文33頁。

反證4：蓋有北京醫(yī)學院圖書館藏書章的 Physical Pharmacy PHYSICAL CHEICAL PRINCIPLES IN THEPHARMACEUTICAL SCIENCE。Alfred Martin et.al，Third edtion，1983，封面頁、作者、出版信息頁、第234頁，復印件4頁，部分譯文1頁。

2.1.2無效決定關于權利要求1、2不具備創(chuàng)造性的事實和理由

合議組認為：證據2的權利要求22以及證據3的權利要求28已經公開了普拉格雷的藥學上可接受鹽的技術方案。涉案專利權利要求1和2與以上證據2和證據3技術方案的區(qū)別在于，涉案專利權利要求1和2分別將藥學上可接受鹽具體限定為鹽酸鹽和馬來酸鹽。

證據2說明書第35頁第3段以及證據3第13欄第43、50-63行記載，證據2或證據3的通式(I)化合物可以形成酸式加成鹽，實例包括：具有無機酸的鹽，特別是氫鹵酸（如氫氟酸…或鹽酸）、硝酸、…；具有低級烷基磺酸的鹽，如甲磺酸、…、…；具有有機羧酸的鹽，如乙酸、…、馬來酸、…；并且證據2說明書第65頁第2段和證據3第28欄第16-21行也記載了通式(I)化合物的鹽酸鹽和馬來酸鹽的制備方法。而190號化合物是證據2和證據3通式(I)中的優(yōu)選化合物，因此，證據2和證據3實際上已經給出了作為其公開化合物之一的第190號化合物可以形成所述多種具體鹽，包括鹽酸鹽和馬來酸鹽的啟示。權利要求1和2的技術方案實際是在證據2或證據3的現有技術公開的“藥學上可接受鹽”這一較大范圍中，具體選擇了鹽酸鹽和馬來酸鹽這兩種具體方案而形成的選擇發(fā)明。如果發(fā)明僅是從一些已知的可能性中進行選擇，而選出的方案相對于現有技術未能取得預料不到的技術效果，則該發(fā)明不具備創(chuàng)造性。

關于技術效果。涉案專利說明書第1頁第21-26行記載普拉格雷的酸加成鹽(特別是鹽酸或馬來酸鹽)具有良好的口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用，毒性弱，而且因其良好的保存和處理穩(wěn)定性，作為藥物[優(yōu)選血栓或栓塞引起的疾病(特別優(yōu)選血栓形成或栓塞)的預防或治療藥物(特別是治療藥物)]是有用的；第1頁第27-28行記載：本發(fā)明提供具有良好血小板凝集抑制作用的普拉格雷的酸加成鹽(特別是鹽酸或馬來酸鹽)；說明書試驗例1測定了普拉格雷鹽酸鹽和自由體在狗口服給藥后AUC和Cmax值的對比數據，結果顯示鹽酸鹽相對于自由體AUC和Cmax都變大（如下圖1）；試驗例2-3測定了普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽和自由體對血小板凝集抑制作用的對比數據，結果顯示普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽相對于自由體，對小板凝集抑制作用增強（如下圖2、3）。

圖1 涉案專利表1（其中鹽酸鹽為普拉格雷鹽酸鹽；自由體為普拉格雷）

圖2 涉案專利表2（其中鹽酸鹽為普拉格雷鹽酸鹽；自由體為普拉格雷）

圖3 涉案專利表3（其中馬來酸鹽為普拉格雷馬來酸鹽；自由體為普拉格雷）

結合以上內容以及圖1-3，對比試驗僅僅說明普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽相對于普拉格雷游離堿（即普拉格雷自由體）在口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用方面的改進，然而，涉案專利說明書并沒有證據表明且專利權人也未主張涉案專利的普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽相對于現有技術，即上述證據2或證據3中公開的藥學上可接受鹽范圍內的其他鹽在口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用方面具有何種預料不到的技術效果。而對于說明書所主張的涉案專利在毒性、保存和處理穩(wěn)定性方面的效果，涉案專利甚至沒有給出任何說明其存在所述效果的試驗證據，更不用說在這些方面相對于所述現有技術取得了何種改進或進步。

在此基礎上，由于涉案專利說明書以及專利權人均未提供能夠證明涉案專利權利要求1-2的普拉格雷的鹽酸鹽和馬來酸鹽相對于證據2或證據3的現有技術取得了預料不到的技術效果的證據，因此權利要求1-2相對于證據2或證據3不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。

2.2一審判決關于最接近現有技術以及技術效果的評述[4]

2.2.1 關于最接近現有技術的認定

三共會社和宇部會社主張國家知識產權局專利局復審委員會（下稱復審委）關于最接近的現有技術認定錯誤，具體理由為：證據2或證據3的目的在于提供通式(I)所示的化合物（包括普拉格雷）本身，對于化合物藥學上可接受的鹽僅僅是一般性說明，沒有公開普拉格雷藥學上可接受的鹽，因此，最接近的現有技術應該選擇普拉格雷的游離堿，而不是普拉格雷藥學上可接受的鹽。

一審法院認為：首先，證據2或證據3并非只是公開了通式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽，證據2的權利要求22以及證據3的權利要求28明確公開了普拉格雷藥學上可接受的鹽的技術方案。其次，對于最接近的現有技術，《專利審查指南》第3.2.1.1節(jié)中明確規(guī)定了最接近的現有技術應首先考慮技術領域相同或相近的現有技術，證據2或3中公開了普拉格雷的游離堿及其藥學上可接受的鹽，相比普拉格雷的游離堿，顯然普拉格雷藥學上可接受的鹽與普拉格雷的鹽酸鹽、馬來酸鹽技術領域更加接近。因此，復審委選擇普拉格雷藥學上可接受的鹽為最接近的現有技術是合適的，三共會社和宇部會社的上述主張不具有事實和法律依據，對此不予支持。

2.2.2 關于本發(fā)明是否取得意想不到的技術效果的認定

三共會社和宇部會社主張反證2至反證4的內容證明了本領域中游離化合物成鹽后的性質難以預測，甚至往往劣于游離化合物，而涉案專利卻意外發(fā)現涉案專利化合物的鹽酸鹽和馬來酸鹽相對于游離化合物效果更好。

一審法院認為：首先，最接近的現有技術應確定為普拉格雷藥學上可接受的鹽而非普拉格雷的游離堿，反證2至反證4的內容并非教導游離化合物成鹽后各鹽之間互相難以預期性質，也并非教導游離化合物成鹽后各鹽全都性質劣于游離化合物，因此，上述教導并無助于證明鹽酸鹽和馬來酸鹽相對于其它鹽具有預料不到的技術效果。其次，反證2中公開了鹽形式能賦予化合物更大的水溶性（參見反證2第5頁倒數第8行），而水溶性好的藥物顯然將更有利于藥物在體內的吸收，因此，在證據2或3公開了普拉格雷藥學上可接受的鹽這一大范圍的前提下，本領域技術人員有動機考察各常見鹽的藥學性質進而得到權利要求1或2的技術方案，三共會社和宇部會社并未提供證據證明鹽酸鹽和馬來酸鹽相對于其它鹽具有預料不到的技術效果。因此，三共會社和宇部會社的上述主張不具有事實依據，對此不予支持。

三共會社和宇部會社還主張涉案專利說明書中記載了普拉格雷的鹽酸鹽或馬來酸鹽的熔點顯著高于普拉格雷游離堿的熔點，說明普拉格雷的鹽酸鹽或馬來酸鹽的穩(wěn)定性顯著高于普拉格雷游離堿穩(wěn)定性，在此基礎上，進一步提交的關于普拉格雷的鹽酸鹽或馬來酸鹽的穩(wěn)定性顯著高于普拉格雷其它鹽的反證1應該被接受。

一審法院認為：化合物的熔點是指化合物由固態(tài)轉化為液態(tài)時的溫度，熔點高只能說明熱穩(wěn)定性較高并不能代表儲存穩(wěn)定性高，因為儲存穩(wěn)定性還涉及化合物耐光照、耐潮濕等性質，因此涉案專利說明書中雖然記載了涉案專利的酸加成鹽具有優(yōu)良的存儲穩(wěn)定性，但并無數據支持，本領域技術人員無法確信，在此基礎上三共會社和宇部會社進一步提交的反證1即使能證明普拉格雷的鹽酸鹽或馬來酸鹽的穩(wěn)定性顯著高于普拉格雷其它鹽，但不能作為涉案專利具有創(chuàng)造性的依據。復審委選擇普拉格雷藥學上可接受的鹽為最接近的現有技術是合適的，三共會社和宇部會社的上述主張不具有事實和法律依據，對此不予支持。

一審法院據此維持第19771號無效決定。

2.3二審判決關于最接近現有技術以及技術效果的評述[4]

二審法院認為：根據證據2或證據3的教導，現有技術中實際已經給出了普拉格雷游離堿及其可藥用鹽化合物的方案，涉案專利選擇了其中兩種鹽，屬于選擇發(fā)明，因此判斷涉案專利的創(chuàng)造性需要證明其選擇具有預料不到的技術效果。這種選擇的創(chuàng)造性判斷應當是將涉案專利技術方案與其他普拉格雷可藥用鹽效果進行比較，復審委對此認定正確。

但是現有技術中并沒有提供具體的普拉格雷可藥用鹽的明確效果，而證據2或證據3給出的是通式化合物及其可藥用鹽，優(yōu)選化合物中包括普拉格雷，本領域技術人員基于通常的認知可以預測，普拉格雷及其可藥用鹽有基本相同的技術效果，因此涉案專利說明書將涉案專利限定的普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽與普拉格雷游離堿的效果進行對比，以說明涉案專利在技術上的進步性，符合將涉案專利技術方案與最接近現有技術進行對比的方法。

復審委認為涉案專利應當與普拉格雷可藥用鹽的技術效果進行對比以確定其創(chuàng)造性，雖然并無不當，但是其將普拉格雷和普拉格雷可藥用鹽的技術效果加以區(qū)分，缺乏事實依據，也違背了本領域技術人員通常的認知，二審法院對此予以糾正。

鑒于復審委在對普拉格雷可藥用鹽的技術效果方面的認定缺乏事實基礎，進而其要求將涉案專利技術方案與普拉格雷可藥用鹽的技術方案進行對比缺乏可操作性且違背本領域技術人員通常的認知，因此其對涉案專利說明書中記載的涉案專利技術方案相對于普拉格雷游離堿或者本領域技術人員通常認知的與其效果等同的可藥用鹽本身是否具有預料不到的技術效果沒有進行認定，因此其應當重新對此進行認定再作出涉案專利技術方案是否具備創(chuàng)造性的決定。

二審法院據此撤銷一審判決，且撤銷第19771號無效決定。

2.4再審判決關于最接近現有技術以及技術效果的評述[4]

再審法院認為：在專利無效和無效行政糾紛一審、二審審理期間，確定的最接近現有技術是證據2和3記載的其他普拉格雷藥學上可接受鹽，對此各方皆無異議。通常情況下化合物藥學上可接受鹽可以改變藥物游離狀態(tài)下的部分物理化學性質，不同藥學可接受的鹽會給化合物帶來不同的物理化學特性，包括水溶性和穩(wěn)定性等，進而改變化合物藥動學過程，對化合物作用的強度造成影響。

本案中，涉案專利技術方案相對于證據2和證據3，主要在于優(yōu)選了鹽酸鹽和馬來酸鹽兩種可藥用鹽，本領域技術人員根據證據2和證據3權利要求、說明書記載，結合本領域技術人員的一般認識，可以得出普拉格雷化合物、游離堿及其可藥用鹽都可以起到血小板凝集抑制作用，但不同狀態(tài)下口服吸收性、代謝活性等效果不同的結論，在證據2或3公開了普拉格雷藥學上可接受的鹽的前提下，考察各常見鹽的藥學性質進而得到權利要求1或2的技術方案，是本領域技術人員基于本領域普遍存在的動機作出的常規(guī)選擇。

在案現有證據均無法證明本領域技術人員會對普拉格雷游離堿與普拉格雷藥學上可接受鹽的效果有基本一致的預期，涉案專利說明書也未就選擇普拉格雷游離堿進行比對提供充足理由，在此情況下，涉案專利將普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽與普拉格雷游離堿的效果進行對比，不足以證明普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽相比證據2、證據3所公開的其他藥學上可接受鹽具有預料不到的技術效果。

基于此，再審法院認為：國知局的再審理由成立，應予支持，并據此撤銷二審判決，維持一審判決。

三、本案啟示

通過系統(tǒng)性梳理本案，筆者認為，本案對涉及已知化合物鹽型專利的撰寫注意事項主要為：應注意合理確定已知化合物鹽型最接近的現有技術，并突出該鹽型相對于該最接近的現有技術具有預料不到的技術效果。

3.1 關于已知化合物鹽型最接近現有技術的認定

就已知化合物的鹽型而言，其最接近的現有技術到底是該化合物本身，還是該化合物可接受的鹽？筆者認為通常情況下最接近的現有技術應當是化合物可接受的鹽，具體理由如下：（1）通常情況下化合物藥學上可接受的鹽可以改變藥物游離狀態(tài)下的部分物理化學性質，不同藥學可接受的鹽會給化合物帶來不同的物理化學特性，包括水溶性和穩(wěn)定性等，進而改變化合物藥動學過程，對化合物作用的強度造成影響；（2）在化合物的研究開發(fā)過程中，研發(fā)人員通常會在化合物基礎上進一步研究其鹽型，以期獲得更好的性能，實現更好的技術效果。因此，當現有技術公開了化合物和化合物可接受的鹽時，應當將化合物可接受的鹽作為本發(fā)明保護的鹽型所對應的最接近的現有技術。

3.2 關于已知化合物鹽型相對于最接近現有技術的技術效果的認定

在正確確定已知化合物鹽型為最接近現有技術的情況下，還應提供充分的證據證明本申請相對于最接近的現有技術具有預料不到的技術效果。

在本案中，涉案專利說明書僅僅提供了普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽相對于普拉格雷本身的技術效果數據（AUC、Cmax、凝集抑制率），而相對于普拉格雷藥學上可接受的鹽相關的試驗數據，三共會社、宇部會社雖于2004年10月18日在第一次審查意見答復過程中進行了提交（該證據即為無效過程中三共會社、宇部會社提交的反證1），具體如下圖4所示，筆者仔細分析了圖4，認為即便采納該圖4的證據，也無法證明其具有預料不到的技術效果，具體理由如下：（1）試驗設計并不規(guī)范，一方面僅涵蓋了部分普拉格雷藥學上可接受的鹽，另一方面試驗數據不完整，個別數據并未提供，例如普拉格雷鹽酸鹽儲藏3個月的試驗數據缺失；（2）并未提供相應的試驗條件，例如相關物質的檢測方法、儲藏條件，是否進行平行試驗等；（3）即便不考慮前述情形，普拉格雷鹽酸鹽儲藏0、1、2個月相關物質的百分比分別為：0.51%、1.01%、1.43%，普拉格雷馬來酸鹽儲藏0、1、2、3個月相關物質的百分比分別為：0.34%、0.45%、0.61%、1.65%，而普拉格雷氫溴酸鹽儲藏0、1、2個月相關物質的百分比分別為：0.49%、1.03%、1.71%：相比較于氫溴酸鹽，涉案專利的鹽酸鹽和馬來酸鹽并未體現出預料不到的技術效果。

圖4 三共會社、宇部會社第一次審查意見答復時提交的試驗結果

試想，如果三共會社、宇部會社正確確定了最接近的現有技術，即普拉格雷藥學上可接受的鹽，且在說明書中提供了普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽相對于普拉格雷藥學上可接受的鹽所具有的明顯的技術效果數據（如AUC、Cmax、凝集抑制率），則專利的穩(wěn)定性將大大增加。

普拉格雷鹽型專利的無效決定，歷經一審判決維持，二審判決撤銷，再經再審判決維持，一波三折，耗時近8年（無效決定日：2012年11月26日；再審判決日：2020年6月5日）。雖然該專利于2012年即被宣告無效，但是專利權人對該專利進行了鍥而不舍地努力，表現出極強的韌性?？上н@些行為都屬于專利授權后的事后行為，筆者更傾向于在授權前進行更加恰當且充分的準備，筆者認為：企業(yè)在研發(fā)過程中，專利人員應當盡早、且深度地參與到研發(fā)工作中，積極參與研發(fā)過程中試驗方案的制定，為高質量專利的撰寫做好鋪墊。

參考文獻：

[1]蒲公英Ouryao微信公眾號，【主動撤回注冊申請】需進一步完善申報資料[EB/OL](2023.07.21)[2023.12.17]https://mp.weixin.qq.com/s/8gm9DJ7vGoEnUgzRwpHgbg
[2]E藥經理人微信公眾號，太難了！十年無原研、無仿制上市，普拉格雷被“斃”。3類藥的困境到底何時破局？[EB/OL](2023.07.27)[2023.12.17]https://mp.weixin.qq.com/s/Tu7Fyq5FopXsAppqiH82QQ
[3]中國及多國專利審查信息查詢，第19771號無效決定[EB/OL](2012.12.21)[2023.12.17]https://cpquery.cponline.cnipa.gov.cn/detail/index?zhuanlisqh=uYyE5SnHS5p50U1Kh3dtxg%253D%253D&anjianbh
[4]最高人民法院行政案，（2019）最高法行再60號

（原標題：已知化合物的鹽型專利的撰寫啟示-普拉格雷鹽型專利無效行政糾紛案）

來源：IPRdaily中文網（iprdaily.cn）

作者：鄭佳 廣東君龍律師事務所

金永剛 廣東君龍律師事務所

丁建春 廣東君龍律師事務所

編輯：IPRdaily辛夷          校對：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：已知化合物的鹽型專利的撰寫啟示-普拉格雷鹽型專利無效行政糾紛案（點擊標題查看原文）

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