中國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠麩o(wú)效概況分析

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作者：王靜 北京品源知識(shí)產(chǎn)權(quán)管理咨詢(xún)有限公司

原標(biāo)題：中國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠麩o(wú)效概況分析

2021年6月1日，新專(zhuān)利法的正式生效，藥品專(zhuān)利鏈接制度也將從理論探討逐步走向落地實(shí)施。在此背景下，制藥企業(yè)對(duì)于專(zhuān)利挑戰(zhàn)將更加積極。專(zhuān)利權(quán)無(wú)效是制藥企業(yè)最為常用的一種挑戰(zhàn)方式。本文對(duì)我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域被提出無(wú)效宣告的專(zhuān)利進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，了解我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠麩o(wú)效的概況。

醫(yī)藥行業(yè)是一個(gè)涉及到國(guó)計(jì)民生和社會(huì)安定的特殊行業(yè)，中國(guó)已成為全球第二大醫(yī)藥市場(chǎng)。2020年北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院召開(kāi)“涉化學(xué)藥品專(zhuān)利案件審判情況”新聞通報(bào)會(huì)表示，自2014年11月建院以來(lái)至2020年2月底，北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院共受理涉醫(yī)藥專(zhuān)利案件702件，超八成涉及發(fā)明專(zhuān)利。同年，國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局聯(lián)合發(fā)布了《藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）（征求意見(jiàn)稿）》，“對(duì)首個(gè)挑戰(zhàn)專(zhuān)利成功且首個(gè)獲批上市的化學(xué)仿制藥品，給予市場(chǎng)獨(dú)占期”。2021年6月1日，新專(zhuān)利法的正式生效，藥品專(zhuān)利鏈接制度也將從理論探討逐步走向落地實(shí)施。

在此背景下，制藥企業(yè)對(duì)于專(zhuān)利挑戰(zhàn)將更加積極。專(zhuān)利權(quán)無(wú)效是制藥企業(yè)最為常用的一種挑戰(zhàn)方式。本文對(duì)我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域被提出無(wú)效宣告的專(zhuān)利進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，了解我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠麩o(wú)效的概況。

本文通過(guò)相關(guān)IPC進(jìn)行檢索，篩選藥品領(lǐng)域相關(guān)專(zhuān)利，以被提出無(wú)效宣告的專(zhuān)利數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

01、無(wú)效審查決定情況統(tǒng)計(jì)

中國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域被提出無(wú)效宣告的專(zhuān)利共597件，其中518件已作出無(wú)效審查決定，79件處于未決狀態(tài)。

已作出無(wú)效審查決定（以首次無(wú)效決定日統(tǒng)計(jì)）的情況，如圖1所示，無(wú)效審查決定在2005年以前較少，2005年開(kāi)始有所增長(zhǎng)，在2010年達(dá)到一個(gè)小高峰，之后維持在20件至30件，2017年開(kāi)始再度增長(zhǎng)到40件以上。

圖1 中國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠麩o(wú)效審查決定統(tǒng)計(jì)

進(jìn)一步對(duì)被提無(wú)效專(zhuān)利的專(zhuān)利權(quán)人情況進(jìn)行分析，如圖2所示，被提無(wú)效的專(zhuān)利中約52%歸屬于中國(guó)專(zhuān)利權(quán)人，約48%歸屬于國(guó)外專(zhuān)利權(quán)人。

中國(guó)專(zhuān)利權(quán)人專(zhuān)利被提無(wú)效的審查決定，2004年以前在10件以?xún)?nèi)，2010年出現(xiàn)小高峰，2005年至2021年間無(wú)效審查決定基本維持在10件至20件之間，變化幅度較小。

國(guó)外專(zhuān)利權(quán)人專(zhuān)利被提無(wú)效的審查決定，呈增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，尤其是近幾年專(zhuān)利數(shù)量超過(guò)30件。

由此可見(jiàn)，近幾年我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠麩o(wú)效事件達(dá)到新的臺(tái)階。國(guó)外專(zhuān)利權(quán)人無(wú)效審查決定顯著增加，說(shuō)明中國(guó)制藥企業(yè)挑戰(zhàn)國(guó)外原研藥企業(yè)的事件越來(lái)越多。

圖2 中國(guó)與國(guó)外專(zhuān)利權(quán)人醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠麩o(wú)效審查決定統(tǒng)計(jì)

02、涉案專(zhuān)利領(lǐng)域分布

目前被提無(wú)效的專(zhuān)利仍以化學(xué)藥物為主，化學(xué)藥物占到60%以上。雖然生物藥物是創(chuàng)新研發(fā)的熱點(diǎn)，但目前生物藥物專(zhuān)利無(wú)效事件仍比較少，只占到14%。另外中藥專(zhuān)利無(wú)效事件也占到23%。

圖3 涉案專(zhuān)利領(lǐng)域分布

03、審查決定結(jié)果

在已作出的無(wú)效審查決定中，專(zhuān)利權(quán)全部無(wú)效的占51%，專(zhuān)利權(quán)維持有效的占33%，專(zhuān)利權(quán)部分無(wú)效的占16%。其中，化學(xué)藥物全部無(wú)效專(zhuān)利超過(guò)50%，維持有效和部分無(wú)效所占比重較少。生物藥物維持有效專(zhuān)利最多，略高于全部無(wú)效專(zhuān)利。中藥全部無(wú)效和維持有效專(zhuān)利相差較小。

圖4 中國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠麩o(wú)效決定結(jié)果

04、涉案專(zhuān)利權(quán)人

在中國(guó)被提無(wú)效的專(zhuān)利數(shù)量前十位的企業(yè)是勃林格殷格翰、諾華、禮來(lái)、輝瑞、阿斯利康、拜耳、默沙東、武田藥品工業(yè)株式會(huì)社、湘北威爾曼、吉利德，幾乎全部是國(guó)外知名制藥企業(yè)。涉及的藥物有恩格列凈、索拉非尼、利伐沙班、替格瑞洛、阿托伐他汀、托法替布等。

表1 中國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠麩o(wú)效專(zhuān)利權(quán)人

05、涉案藥物

被提無(wú)效的專(zhuān)利大多為銷(xiāo)售預(yù)期在10億以上的重磅藥物專(zhuān)利，本文統(tǒng)計(jì)了2020年銷(xiāo)售額20億美元以上的，在中國(guó)遭遇專(zhuān)利無(wú)效的部分藥物，如下表所示。

表2 中國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠麩o(wú)效涉案藥物（部分）

06、案例介紹

下面簡(jiǎn)單介紹兩個(gè)國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)與國(guó)外原研藥企間比較受關(guān)注的無(wú)效案件。

（1）恩格列凈

藥物信息：

恩格列凈（Empagliflozin，Jardiance?）屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)抑制劑類(lèi)藥物，能夠阻斷腎臟中葡萄糖的再吸收作用，將過(guò)多的葡萄糖排泄到體外，從而達(dá)到降低血糖水平的效果，而且該降糖效果不依賴(lài)于β細(xì)胞功能和胰島素抵抗。

恩格列凈最初由勃林格殷格翰研發(fā)，后期與禮來(lái)聯(lián)合開(kāi)發(fā)。2014年恩格列凈首先獲得歐洲藥物管理局(EMA)批準(zhǔn)上市，隨后在美國(guó)、日本獲批上市，2017年9月20日在中國(guó)獲批上市，2020年納入中國(guó)乙類(lèi)醫(yī)保。2020年全球銷(xiāo)售額達(dá)到39.84億美元。

專(zhuān)利信息：

勃林格殷格翰對(duì)恩格列凈在全球進(jìn)行了多方位的專(zhuān)利布局，涉及化合物、晶型、制備方法、適應(yīng)癥、組合物、制劑。

FDA橙皮書(shū)中記載的專(zhuān)利有9件，分別是US7579449B2、US7713938B2、US8551957B2、US10406172B2、US10610489B2、US10596120B2、US9949997B2、US10258637B2、US9949998B2。

其中，US7579449B2、US7713938B2是核心原料藥專(zhuān)利，US7579449B2涉及結(jié)構(gòu)式，US7713938B2涉及晶型。其他專(zhuān)利涉及與利格列汀和/或鹽酸二甲雙胍的組合物、制備方法及適應(yīng)癥。

中國(guó)專(zhuān)利無(wú)效事件：

恩格列凈在中國(guó)有4件專(zhuān)利遭遇專(zhuān)利無(wú)效，分別是CN103450129B、CN103435581B、CN103467423B、CN101155794B。

其中，CN103435581B、CN103450129B、CN103467423B是CN1930141A（已撤回失效）的分案申請(qǐng)，由PCT方式進(jìn)入中國(guó)（WO2005092877A1），與US7579449B2擁有相同優(yōu)先權(quán)（DE102004061145、EP05002628、DE102004040168、DE102004012676），保護(hù)化合物結(jié)構(gòu)通式及其制備方法。

CN103450129B保護(hù)恩格列凈結(jié)構(gòu)式和其對(duì)應(yīng)異構(gòu)體，涉及(2)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯，和(3)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯，或其生理上可接受的鹽。CN103435581B和CN103467423B涉及不同取代基的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物及其制備方法。

CN101155794B由PCT方式進(jìn)入中國(guó)（WO2006117359A1），與US7713938B2擁有相同優(yōu)先權(quán)（EP05009669、EP05018012），保護(hù)晶型，涉及1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯的晶型，其具有在14.69、18.84、19.16、19.50、20.36和25.21度2θ±0.05度2θ處有波峰的X-射線(xiàn)粉末衍射圖。

表3 恩格列凈涉案專(zhuān)利

CN103467423B

1）決定日期：2017年8月15日；

法律依據(jù)：A26.3公開(kāi)不充分；A22.2新穎性；A22.3創(chuàng)造性；

審查決定：專(zhuān)利部分無(wú)效。其中，化合物、中間體化合物權(quán)利要求被無(wú)效，制備方法權(quán)利要求被維持有效。

2）決定日期：2020年12月28日；

法律依據(jù)：A22.3創(chuàng)造性；

審查決定：專(zhuān)利全部無(wú)效。制備方法權(quán)利要求被無(wú)效。

CN103435581B

1）決定日期：2017年8月15日；

法律依據(jù)：A26.3公開(kāi)不充分；A22.2新穎性；A22.3創(chuàng)造性；

審查決定：專(zhuān)利部分無(wú)效。其中，化合物權(quán)利要求被無(wú)效，制備方法權(quán)利要求被維持有效。

2）決定日期：2020年12月28日；

法律依據(jù)：A22.3創(chuàng)造性；

審查決定：專(zhuān)利全部無(wú)效。制備方法權(quán)利要求被無(wú)效。

CN103450129B

1）決定日期：2017年8月15日；

法律依據(jù)：A26.3公開(kāi)不充分；A22.3創(chuàng)造性；A26.4不清楚

審查決定：專(zhuān)利部分無(wú)效。其中，化合物、組合物權(quán)利要求被無(wú)效，用途權(quán)利要求被維持有效。

2）決定日期：2020年8月27日；

法律依據(jù)：A22.3創(chuàng)造性；

審查決定：專(zhuān)利全部無(wú)效。用途權(quán)利要求被無(wú)效。

CN101155794B

決定日期：2020年12月28日；

法律依據(jù)：A26.3公開(kāi)不充分；A22.3創(chuàng)造性；A26.4不清楚

審查決定：專(zhuān)利全部無(wú)效。

（2）諾欣妥

藥物信息：

諾欣妥（Entresto，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉）是諾華公司開(kāi)發(fā)的用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭的組合藥物，為沙庫(kù)巴曲（sacubitril）和纈沙坦（valsartan）以1:1比例形成的三鈉半五水超分子絡(luò)合物的口服制劑。

諾欣妥于2015年先后在美國(guó)（2015年7月7日）和歐盟（2015年11月18日）獲得批準(zhǔn)上市，2017年9月在中國(guó)獲批上市。諾華2020年財(cái)務(wù)業(yè)績(jī)顯示諾欣妥銷(xiāo)售額為24.97億美元。

專(zhuān)利信息：

諾華針對(duì)諾欣妥在全球進(jìn)行了多方位的專(zhuān)利布局，涉及藥物組合物、復(fù)合物（絡(luò)合物）、制劑、沙庫(kù)巴曲類(lèi)似物、沙庫(kù)巴曲鹽、其他聯(lián)合、醫(yī)藥用途以及沙庫(kù)巴曲中間體等。

FDA橙皮書(shū)中記載的專(zhuān)利有9件，US7468390B2、US8877938B2、US8101659B2、US8404744B2、US8796331B2、US9517226B2、US9388134B2、US11058667B2、US9937143B2。

US8877938B2和US9388134B2涉及沙庫(kù)巴曲和纈沙坦鈉三鈉半五水合物。US8877938B2是核心原料藥專(zhuān)利。

US7468390B2、US8101659B2、US8404744B2和US8796331B2涉及包含沙庫(kù)巴曲和纈沙坦的藥物組合物。

US9517226B2、US9937143B2和US11058667B2涉及適應(yīng)癥和給藥方案，US9517226B2、US9937143B2涉及心房擴(kuò)大或重構(gòu)，US11058667B2涉及心力衰竭。

中國(guó)專(zhuān)利無(wú)效事件：

諾欣妥在中國(guó)有3件專(zhuān)利遭遇專(zhuān)利無(wú)效，分別是CN102091330B、CN102702119B、CN101098689B。

CN102091330B是CN1615134A（已駁回失效）的分案申請(qǐng)，由PCT方式進(jìn)入中國(guó)（WO03059345A1），與US7468390B2、US8101659B2、US8404744B2和US8796331B2擁有相同優(yōu)先權(quán)（US60349660），保護(hù)藥物組合物，涉及包含(i)AT 1-拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和(ii)N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸或其可藥用鹽以及可藥用載體。

CN101098689B由PCT方式進(jìn)入中國(guó)（WO2007056546A1），CN102702119B是CN101098689B的分案申請(qǐng)，與US8877938B2和US9388134B2擁有相同優(yōu)先權(quán)（US60789332、US60735093、US60735541、US60822086），保護(hù)固體復(fù)合物及晶體。CN101098689B保護(hù)固體復(fù)合物及晶體（2.5個(gè)水），涉及固體形式的[3?((1S，3R)?1?聯(lián)苯?4?基甲基?3?乙氧基羰基?1?丁基氨甲?；?丙酸?(S)?3’?甲基?2’?(戊酰基{2”?(四唑?5?基)聯(lián)苯?4’?基甲基}氨基)丁酸]三鈉半五水合物。CN102702119B保護(hù)固體復(fù)合物及晶體（0-3個(gè)水），涉及[3-((1S,3R)-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲?；?丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O,其中x是0-3。

表4 諾欣妥涉案專(zhuān)利

CN102091330B

決定日期：2017年12月27日；

法律依據(jù)：A26.3公開(kāi)不充分；A22.3創(chuàng)造性；A26.4不清楚；R20.1劃分前序和特征；

審查決定：專(zhuān)利權(quán)全部無(wú)效。

隨后諾華提起訴訟，2019年10月北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院作出判決，駁回諾華訴訟請(qǐng)求。

另外兩件專(zhuān)利CN102702119B，CN101098689B，已由國(guó)內(nèi)多家知名藥企先后提起無(wú)效宣告請(qǐng)求，最終審查決定如何，還需進(jìn)一步等待。

07、總結(jié)

隨著中國(guó)企業(yè)創(chuàng)新能力的不斷提高，以及知識(shí)產(chǎn)權(quán)運(yùn)用能力的不斷提升，中國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠麩o(wú)效宣告事件不斷增多，尤其是近些年中國(guó)制藥企業(yè)挑戰(zhàn)國(guó)外知名藥企的事件顯著增長(zhǎng)，被提無(wú)效的專(zhuān)利大多為銷(xiāo)售預(yù)期在10億以上的重磅藥物相關(guān)專(zhuān)利，化學(xué)藥物是被提無(wú)效的重點(diǎn)，審查決定全部無(wú)效比例超過(guò)50%。

隨著專(zhuān)利鏈接制度的不斷推進(jìn)，藥品專(zhuān)利挑戰(zhàn)將趨于常態(tài)。仿制藥企業(yè)需要熟悉專(zhuān)利挑戰(zhàn)模式，加強(qiáng)對(duì)原研藥企專(zhuān)利布局的識(shí)別與分析能力，評(píng)估核心專(zhuān)利的權(quán)利穩(wěn)定性，根據(jù)自身能力和條件，適時(shí)開(kāi)展專(zhuān)利挑戰(zhàn)。

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作者：王靜 北京品源知識(shí)產(chǎn)權(quán)管理咨詢(xún)有限公司

編輯：IPRdaily王穎          校對(duì)：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：中國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠麩o(wú)效概況分析（點(diǎn)擊標(biāo)題查看原文）

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